本館は、後に国会議事堂の設計者となるチャールズ・バリーが設計し、現在もバリー・ビルディングと呼ばれている。 1826年3月16日にエグレモント伯爵によって礎石が据えられ、1828年6月11日にサセックス郡立病院として開院した。 1839年にヴィクトリア棟が増築され、1841年にはアデレード棟が開設された。 サセックス郡病院は、1911年頃にロイヤルサセックス郡病院となった。
1872年元旦、アデレード・ウィングの最上階、6病棟で火災が発生した。 当初、この火災は建物を破壊する恐れがあったが、ボランティアの消防士と19th Hussarsの分遣隊の努力により、建物を救った。
1887年にJubilee Buildingが病院に加えられ、1935年にSussex Eye Hospital（地元の建築家John Leopold Denmanの多くのネオジオング調建物の一つ）が開設された。
1984年10月、保守党の年次会議中に、暫定IRAが政府メンバーが滞在していたグランドホテルを爆破した後、病院は多くの負傷者を受け入れた。
2005年にBBCの調査番組パノラマのエピソードで、看護師と潜入ジャーナリストによって撮影された秘密の素材が取り上げられた。 2000年にミレニアム・ビルが完成し、ブライトン・アンド・サセックス医科大学の臨床医学生を収容するために建てられたオードリー・エマートン・ビルは、2005年にエマートン男爵夫人によって開校されました。 2009年、3億ポンドの再開発計画の一環として、バリー・ビルとジュビリー・ビルを取り壊す案があった。 2014年5月1日、4億2千万ポンドの公共投資が承認され、2014年後半から2024年まで続くとされる再開発工事が行われた
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