暴露の前に、治療者は患者が避ける状況や、苦痛を和らげるために行う微妙な行動（すなわち安全行動）を確認する手助けをします。 一般に，人は特定の状況で発生する条件付けによって特定の恐怖を抱くようになると考えられており，その結果，これらは他の状況にも一般化される。 個人は、その状況が危険または手に負えないという誤った信念のために、恐怖を感じる状況を回避する傾向がある。 回避は、この誤った信念と同様に恐怖を維持することが想定される。 暴露療法では、絶滅学習により不安反応が有意に減少するまで、患者は不安を引き起こす状況に系統的に入っていく4。 CBTの優れた有効性にもかかわらず、まだかなりの改善の余地がある。5 一部の患者は暴露だけでは改善しないか、十分に改善するため、研究者は不安を軽減する薬物療法でCBTを補っている。 しかし、抗不安薬による暴露の増強は、わずかな成功に終わっている。 さらに、これらの増強戦略は、個人が治療利益を自身の努力ではなく薬物によるものと考え、それによって自己効力感を損なうため、治療成果の成功率を低下させる可能性がある。 最近のアプローチでは、恐怖の消滅過程に関与する神経生物学に作用する薬物療法を利用し、CBT教育を強化することに焦点が当てられている。
治療補助薬としてのD-シクロセリン
恐怖の消滅は、不安の文献における主要研究分野であり、研究者は苦痛な記憶の顕著性を減少させ、これをより中立な記憶に置き換える新規かつ効果的な方法を調査し続けている。 そのような経路の一つである扁桃体基底部のN-methyl-D-aspartate（NMDA）受容体は、神経可塑性と記憶の制御に重要な役割を果たすことが知られています。 最近の研究では、NMDA活性が恐怖の消滅を媒介することが示唆されている7。そのため、d-シクロセリン（DCS）として知られる化合物は、NMDA部分作動薬として機能することによって消滅学習を増強することが実証されている8
DCSは結核の治療のために高用量で長期間、抗生物質薬として長く用いられてきたので、不安障害の曝露療法において認知増強剤としてより少ない用量、より短い期間で安全に投与することが可能である。 そこで、DCSに関する前臨床の基礎神経科学の知見を、広範な不安障害と診断されたヒトを対象とした臨床試験に移行することに、膨大な数の研究が集中しています3
DCSの効果
不安患者における曝露の増強戦略としてDCSの最初のヒト試験は有望な結果をもたらしました9高所恐怖症の患者が曝露セッションに先立って摂取したDCSの効果が調査されました。 その結果、2回の急性期治療後と3か月後のフォローアップで、DCSが消却学習を有意に促進することが明らかになった。 DCS条件に無作為に割り付けられた患者は、試験終了後、日常生活における高所への回避が少なくなったと報告した。 したがって、DCSは、成功した曝露体験の記憶を強化し、その後の恐怖状況に立ち向かう意欲に影響を与えると思われる。 この有望な研究により、様々な不安障害に対するDCSの増強効果の可能性を解明することを目的とした研究がさらに進められることになった。 この研究では，DCSが恐怖記憶の再固定化を増強し，特定の状況下では逆治療効果をもたらす可能性が示唆されている12。 DCSを暴露療法に用いる場合，3つの主要な文献的知見を慎重に考慮する必要がある。 (1)投与量と投与タイミングの効果(2)早期治療効果の促進剤としてのDCS(3)DCSが恐怖の再固定化を招き症状を悪化させる特定の条件
DCS Dose and Timing of Administration
先行研究における矛盾した知見を説明できる可能性があった。 いくつかの動物及びヒトの研究から、DCSは低用量（例えば50mg）かつ単回（すなわち急性）投与時にのみ絶滅増強効果を示し、慢性（すなわち長期間にわたって反復）投与された場合には示さないことが示唆されている7
タイミングも重要な問題である。 DCSの血中濃度のピークは、通常、摂取後4～6時間で明らかになる。 絶滅学習のプロセスは通常、暴露セッションの終了時に起こる。 したがって，DCSは暴露セッションの1～2時間前に投与するのが最も効果的であると考えられる。 実際、暴露の1～2時間前にDCSを投与すると、暴露の数時間前にDCSを投与する研究よりも大きな効果が得られることが研究で示されている13。これらの結果は、DCSの治療域がかなり狭いことを示唆しており、暴露の約1～2時間前に急性かつ少量投与する必要があると考えられる。 DCSは認知機能増強剤であるため，DCSがより速い学習を通じてCBTの利益を強化すると期待するのは妥当なことであった。 この結果は、DCSが主に治療初期に治療反応を促進することによって作用することを初めて示唆するものであった。
さらに、暴露セッションを繰り返すことにより、暴露だけでも最終的に初期のDCS増強効果と同様の効果を示すことが研究で明らかにされている。 この明らかなキャッチアップ効果は，社会不安障害，広場恐怖，パニック障害の動物モデルやヒト試験でも示されている。15 これらの研究では，DCSの反応率や寛解率という点では治療終了時の優位性は示されていないが，治療反応の速さは広範囲に影響を及ぼす可能性がある。 例えば、苦痛や障害の急速な軽減は、治療の利益がより早く実現されるため、脱落率の低下につながる。11,14
恐怖の再固定化の可能性
DCSの有効性に関するさまざまな結果は、DCSが恐怖消滅学習を増強するだけではなく、恐怖記憶の再固定化、つまり最初の恐怖獲得後に恐怖関連記憶の安定化が起こるかもしれないという事実によって一部説明できるかもしれない(16,17)。 例えば、ある研究では、治療が終了して恐怖が強い状態にある場合、DCSが恐怖記憶の再固定化を促進することによって、かえって症状を悪化させることがわかりました6。 DCSは絶滅過程と再凝固過程の両方を強化する能力があるので、DCSで強化されたセッションでは絶滅学習が優勢な過程であることを確認することが重要かもしれない。
セッション後のDCS投与は、暴露セッションが成功したとみなされ恐怖レベルが低い状態で終了したときのみ暴露セッションを強化した。 さらに、治療後の恐怖（恐怖の変化ではなく）は、DCSの増強効果を予測する指標として使用されるべきである。 しかし、DCSの増強に関する研究がより多様なプロトコルと大規模な多施設試験に進むにつれて、その有益性を示す効果の大きさは弱まり始めている6。その後の研究と既存データの精査により、曝露療法における認知増強剤としてのDCSのメカニズムに光が当てられるようになった。 これらの研究により、DCSの使用に関する重要な調整因子と、正確で効果的な使用のための指針が明らかにされた。 DCSは、暴露療法のみに依存しないCBTに適用できるかどうか、現在も研究が進められている。 このような治療法には、物質使用障害に対する手がかり曝露19、摂食障害における恐怖食品への曝露と体重回復、うつ病に対する認知再構成、PTSDに対する想像再文章化療法などがある。 Mataix-Colsらのメタアナリシスでは，DCSは治療後に小さいながらも有意な増強効果を示し，フォローアップ時の効果の維持については様々なサポートがあることが明らかにされた。 重要なことは、メタ分析の対象となった期間（14年間に発表された21の研究）において、DCSの増強効果が有意に減少していることを明らかにしたことである。 このメタアナリシスの再解析で、Rosenfieldら20は、明らかな効果の減少の潜在的説明を検討し、投与量と投与タイミングに関する重要な具体的提案を行った20。 さらに、推奨用量は 50mg であり、50mg を超える用量を投与した場合の効果の向上はデータで確認され なかった。 DCSの投与を最適化することで，治療成績が大幅に改善する可能性がある。
DCS文献の重要な臨床的意義に加え，動物実験からヒトでの臨床試験に直接つながる，神経科学から臨床科学へのトランスレーショナル・リサーチの優れた例と言える。 単に治療戦略を組み合わせて累積的な効果を狙うのではなく，臨床応用（新規および従来）が成功する（あるいはしない）具体的な状況を解明することに，今後の研究の焦点が当てられることを期待している。 これにより、臨床医は、患者にとって最良の結果を得るために、治療を正確に調整することができるようになるかもしれません。
モスコウさんは、マクリーン病院／ハーバード大学医学部心理学科で臨床実習生、ボストン大学博士課程3年生です。 Dr Snirはボストン大学の臨床心理学者で博士研究員です。 Hofmann博士はボストン大学心理学部教授で、心理療法・感情研究室を主宰している。 Hofmann博士は、アレクサンダー・フォン・フンボルト財団（フンボルト賞の一環として）、NIH/NCCIH (R01AT007257), NIH/NIMH (R01MH099021, U01MH108168), James S. McDonnell Foundation 21st Century Science Initiative in Understanding Human Cognition – Special Initiativeから資金援助を受けています。 編集者としての仕事はSpringerNatureとAssociation for Psychological Scienceから、アドバイザーとしての仕事はPalo Alto Health Sciences Otsuka Pharmaceuticalsから、Subject Matter Expertとしての仕事はJohn Wiley & Sons, IncとSilverCloud Health, Incから報酬を得ている。 また、様々な出版社から編集作業に対するロイヤリティや支払いを受けている。
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10. また、このような場合、「鍼灸師が鍼を刺す」「鍼灸師が鍼を打つ」「鍼灸師が鍼を打つ」「鍼灸師が鍼を打つ」「鍼灸師が鍼を打つ」「鍼灸師が鍼を打つ」「鍼灸師が鍼を打つ」「鍼灸師が鍼を打つ」。 Arch Gen Psychiatry. 2006;63:298-304.
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