脊椎動物の中枢パターン発生器は多くの機能を担っている。 CPGは運動、呼吸、リズム生成、その他の振動機能で役割を果たすことができる。
LocomotionEdit
1911年には、Thomas Graham Brownの実験によって、大脳皮質からの下降命令を必要とせずに、脊髄によって基本的なステップのパターンを生成できることが早くも認識された。
中枢性パターン発生器の現代的な最初の証拠は、イナゴの神経系を分離して、飛行中のイナゴに似たリズムの出力を分離して生成できることを示すことによって生み出された。 これは1961年にウィルソンによって発見された。 それ以来、脊椎動物の中枢性パターンジェネレータの存在を示す証拠が生まれ、1960年代にヨーテボリのElzbieta Jankowskaによる猫の研究が始まり、脊髄CPGの最初の証拠が提供された。 このセクションでは、ヤツメウナギとヒトの運動における中心パターン発生器の役割を取り上げます。
ヤツメウナギが脊椎動物のCPGのモデルとして使用されてきたのは、その神経系が脊椎動物の組織を持ちながら、無脊椎動物との多くの良い特徴を共有しているからです。 ヤツメウナギから取り出された無傷の脊髄は、試験管内で数日間生存することができます。 また、神経細胞は非常に少なく、簡単に刺激して、中枢性パターン発生器を示す架空の遊泳運動をさせることができる。 1983年の時点で、Ayers、Carpenter、Currie、Kinchは、前方や後方に泳ぐ、泥の中に潜る、固体表面を這うなど、ヤツメウナギのほとんどの起伏運動を担うCPGが存在することを提唱しており、驚くことではないが、無傷の動物での活動とは一致しないものの、それでも基本的運動出力となる。 これらの運動は、1985年のHarris-WarrickとCohenの研究ではセロトニン、1998年のParkerらの研究ではタキキキニンなどの神経調節物質により変化することが分かっている。 ヤツメウナギの運動用CPGのモデルは、CPGの研究にとって重要であった。 Sten Grillnerは、運動神経ネットワークは特徴づけられていると主張しており、この主張は脊髄運動神経ネットワークの分野では一見無批判に受け入れられていますが、実際には多くの欠けている詳細があり、Grillnerは彼の主張を支持する証拠を示すことができません（Parker 2006）。 現在、ヤツメウナギCPGの一般的なスキームが、人工CPGの作成に利用されている。 例えば、IjspeertとKodjabachianはEkebergのヤツメウナギのモデルを用いて人工CPGを作成し、SGOCEエンコーディングに基づくコントローラーを用いてヤツメウナギのような基質での遊泳運動をシミュレートしました。 これは、CPGをロボットの運動制御に利用するための第一歩といえる。 また、脊椎動物のCPGモデルは、Hodgkin-Huxley形式とその変種、および制御システムアプローチの両方を用いて開発されている。 例えば、Yakovenkoらは、T.G. Brownが提案した基本原理を、相互抑制的な接続で組織化された統合-閾値ユニットで記述する単純な数学モデルを開発しました。 このモデルは、中脳運動野を電気刺激したときに観察される伸筋優位と屈筋優位の異なる運動様式、中脳運動野誘発架空運動など、行動の複雑な特性を記述するのに十分なものである
四足動物やおそらく二足歩行動物の歩行は、各肢を制御するCPG間の結合によって四肢間の協調が行われ、したがって、歩行もまた行われている。 左右の協調は交叉神経、前後・斜めの協調は長軸突起を持つプロピオスパイナルインターニューロンによって媒介される。 左右交互運動（遺伝的に同定されたV0dとV0vニューロンクラスが仲介）と左同期を促す交連介在ニューロン（潜在的にV3ニューロンが仲介）のバランスは、歩行と小走り（交互運動）とギャロップとバウンド（同期運動）のどちらが発現するかを決定しています。 このバランスは速度の上昇に伴い変化するが、これはMLRからの脊髄上体駆動による調節と網様体形成による仲介の可能性があり、四足歩行動物に特徴的な速度依存性の歩行遷移を引き起こす。 歩行からトロットへの移行は、運動速度の増加に伴い屈曲相の持続時間よりも伸展相の持続時間の方が短くなるために起こる可能性があり、V0d長被蓋神経を介した下向きの対角抑制によって、対角同期（トロット）に至るまで対角肢間の重複が次第に増加することが示唆された。 また、ヒトの場合、中枢性パターンジェネレーターも運動量に寄与している。 1994年にCalancieらは、「成人のヒトにおけるステップの中枢リズム発生装置の最初のよく定義された例」を報告した。 被験者は37歳の男性で、17年前に頸髄を損傷していた。 最初は首から下が完全に麻痺していたが、やがて腕や指の動きが戻り、下肢の動きも制限されるようになった。 しかし、自分の体重を支えることができるほどには回復していませんでした。 17年後、被験者は仰臥位で臀部を伸展させると、横になっている限り下肢がステップ状の動きをすることを発見した。 その動きは、（1）臀部、膝、足首を交互に曲げ伸ばしするもので、（2）滑らかでリズミカルで、（3）力が強いので、被験者はすぐに筋肉の過度の「つっぱり」と体温上昇のために不快になり、（4）自発的努力では止めることができない。” 被験者を徹底的に研究した後、実験者は「これらのデータは、このようなネットワークが人間に存在することを示す、今日までで最も明確な証拠である」と結論づけたのです。 4年後の1998年、Dimitrijevicらは、人間の腰部パターン生成ネットワークが、後根の大径感覚求心性神経への駆動によって活性化できることを明らかにした。 運動完全脊髄損傷者（脊髄が脳から機能的に分離されている人）のこれらの線維に緊張性電気刺激を与えると、下肢のリズミカルで運動量に似た運動が誘発されることがある。 これらの測定は仰臥位で行われたため、末梢からのフィードバックが最小限に抑えられた。 その後の研究により、この腰部運動中枢は、多数の下肢筋に定型的なパターンを組み合わせ、分配することにより、多種多様なリズミカルな運動を形成できることが明らかとなった。 経口投与により中枢で活性化するスピナロンと呼ばれるCPG活性化薬物療法は、完全脊髄損傷者または運動不全脊髄損傷者の脊髄運動ニューロンを部分的に再活性化することも示されている。 実際、安全性を考慮して仰臥位で横になっている慢性AIS A/B損傷（外傷後3ヶ月から30年の間）のボランティア45名を対象とした二重盲検無作為プラセボ対照試験では、最大耐量（MTDは500/125/50 mg/L-DOPA/carbidopa/buspirone ）以下のスピナロンが良好に耐えられることが明らかにされた。 また、ビデオテープと筋電図記録により、MTD以下の用量でスピナロン投与群にリズミカルな運動様脚部運動を急性に誘発することができたが、プラセボ（コーンスターチ）投与群には認められなかったことから、有効性の予備的な証拠も見つかった。 中脳運動野から脊髄CPGへの神経駆動を増加させると、ステップサイクルの周波数（ケイデンス）が増加する。 中脳運動野(MLR)から脊髄CPGへの神経駆動を増加させると、ステップサイクル周波数（ケイデンス）が増加する。遊脚相と立脚相の持続時間はほぼ一定の関係で変化し、立脚相は遊脚相よりも変化する。
手足からの感覚入力は、有限状態制御（「もし-ならば」の規則により状態の移行がいつ行われるか決まる）に似たプロセスにより個々の位相持続時間の短縮または延長を行うことがある。 例えば、前方に振っている手足が、現在のCPGが生成する屈曲相の持続時間よりも短い時間で振りの終わりに達した場合、感覚入力によりCPGタイマーは振りを終了し、立脚相を開始します。 さらに、体内速度が上昇すると、パターン形成層は筋の活性化を非線形に増加させ、荷重負荷と推力を増加させるだろう。 このように、よく予測された動作では、CPGが生成する相の持続時間と筋力は、進化するバイオメカニカルイベントが要求するものと密接に一致し、必要な感覚的補正を最小限にすることができると考えられている。 このプロセスを説明するために「ニューロメカニカルチューニング」という言葉が作られた
Fig.1. 哺乳類神経系における運動中枢パターンジェネレーターの模式図。 体速度の増加を指定する指令信号は深部脳核からMLRを経て脊髄に下り、脊髄運動CPGのタイミング要素を駆動してケイデンスが増加するサイクルを生成する。 伸筋の位相持続時間は屈筋の位相持続時間よりも長く変化する。 また、この指令信号はパターン形成層を駆動し、屈筋と伸筋の運動ニューロンを周期的に活性化させる。 活性化された筋の負荷（例えば、移動する体幹を支える）は、筋に内在するバネのような特性によって抵抗される。 これは変位フィードバックに相当する。 筋紡錘およびゴルジ体腱器官求心性神経によって感知された力と変位は、反射的に運動ニューロンを活性化する。 これらの求心性神経の重要な役割は、おそらくCPGタイマーに影響を与えるか上書きすることによって、位相遷移のタイミングを調整することである。 図1は、これらの提案された機構を要約した簡略化した模式図である。 希望する体内速度を指定する指令が高次中枢からMLRに下り、MLRが脊髄運動CPGを駆動する。 CPGのタイマーが適切なケイデンスと位相の長さを生成し、パターン形成層が運動ニューロン出力を調節する。 活性化された筋肉は、その固有の生体力学的特性によって伸張に抵抗し、長さと速度のフィードバック制御を迅速に行うことができる。 ゴルジ腱器官や他の求心性神経によって媒介される反射は、さらに負荷補償を行うが、感覚入力の主な役割は、立脚-遊脚-立位の遷移時にCPGを調整または上書きすることであろう
Neuromodulationで述べたように、人間の運動CPGは非常に適応性が高く、感覚入力に反応することが可能である。 また、脳幹からの入力だけでなく、環境からの入力も受け、ネットワークを調節している。 新しい研究では、ヒトの運動に対するCPGの存在が確認されただけでなく、その頑健性と適応性も確認されている。 例えば、ChoiとBastianは、ヒトの歩行を担うネットワークが、短時間から長時間にわたって適応可能であることを明らかにした。 彼らは、異なる歩行パターンや異なる歩行コンテキストへの適応を示した。 また、異なる運動パターンが独立して適応できることも示した。 成人の場合、トレッドミルの上で足ごとに異なる方向に歩くこともできる。 この研究により、前進歩行と後退歩行を制御するネットワークは独立しており、それぞれの脚を制御するネットワークが独立して適応し、独立して歩行するように訓練できることが示された。 このように、ヒトもまた、リズミカルなパターン生成だけでなく、様々な場面で顕著な適応と有用性を発揮する運動用の中枢パターン生成器を持っているのです」
RespirationEdit
呼吸CPGの古典的な見方として、3相モデルがある。 呼吸CPGの相は、以下のリズミカルな活動によって特徴づけられる。 (1）吸気時の横隔神経，（2）呼気の最終段階で甲状腺筋を支配する反回喉頭神経枝，（3）呼気の第2段階で三角筋を支配する内肋間神経枝である。 これらの神経のリズムは、古典的には単一のリズムジェネレーターに由来すると考えられている。 このモデルでは、位相差は順次活動するインターニューロンのグループ間の相互シナプス抑制によって生じる。
それにもかかわらず、特定の実験データによって補強された別のモデルが提案されている。 このモデルによると、呼吸リズムは2つの解剖学的に異なるリズム発生器、1つは前ボエツィンガー複合体、もう1つは後台形核/傍顔面呼吸器群によって結合して発生されるという。 さらに調査を進めると、一方のネットワークが吸気リズムを、他方のネットワークが呼気リズムを担っているという仮説の根拠が得られた。 したがって、吸気と呼気は異なる機能であり、一般に考えられているように、一方が他方を誘導するのではなく、どちらかがより速いリズムを生成することで行動を支配していると考えられる。 嚥下は延髄にあるCPGに依存し、これにはいくつかの脳幹運動核と2つの主要な介在ニューロン群、すなわち孤束核にある背側嚥下群（DSG）と曖昧核の上の腹側延髄にある腹側嚥下群（VSG）が関与している。 DSGの神経細胞は嚥下パターンの生成に関与し、VSGの神経細胞は様々な運動ニューロンプールに命令を分配する。 他のCPGと同様に、中枢ネットワークの機能は末梢および中枢からの入力によって調節することができ、嚥下パターンをボーラスの大きさに合わせることができる。
このネットワーク内では、中枢抑制接続が大きな役割を果たし、嚥下管の吻側尾部解剖と類似した吻側尾部抑制を生み出している。 したがって、嚥下路の近位部を制御するニューロンが活性化すると、より遠位部に指令を出すニューロンが抑制される。 ニューロン間の接続のタイプとは別に、ニューロン、特にNTSニューロンの固有特性も、おそらく嚥下パターンの形成とタイミングに寄与していると思われる。
嚥下CPGはフレキシブルCPGである。 つまり、嚥下ニューロンの少なくとも一部は多機能ニューロンであり、いくつかのCPGに共通するニューロンプールに属している可能性がある。 そのようなCPGの1つが呼吸器であり、嚥下CPGとの相互作用が観察されている。
リズム発生器編集
脊椎動物では、中枢パターン発生器は他の機能のリズム発生にも役割を果たすことがある。 例えば、ラットの振動系はウィスキング運動に従来とは異なるCPGを使用しています。 「他のCPGと同様に、ウィスキングジェネレータは皮質入力や感覚フィードバックなしに動作することができる。 しかし、他のCPGとは異なり、振動筋の運動ニューロンは、緊張性セロトニン作動性入力を振動筋の運動のためのパターン化された運動出力に変換することによって、リズム形成に積極的に参加する。 呼吸もまた、中枢性パターンジェネレーターの非ロコモティブな機能である。 例えば、両生類の幼生は、主にエラのリズミカルな換気によってガス交換を行っている。 ある研究では、オタマジャクシの脳幹の肺換気はペースメーカー的なメカニズムで駆動されている可能性があり、一方、ウシガエルの成体では呼吸CPGは成熟するにつれて適応していくことが示されている。 このように、CPGは脊椎動物において幅広い機能を保持し、年齢、環境、行動によって広く適応し変化する。
リズム発生器のメカニズム：抑制後リバウンド編
CPGのリズミカルさは、適応、遅延興奮、抑制後リバウンド（PIR）などの時間依存的細胞特性から生じることもある。 PIRは、過分極刺激がなくなると膜を脱分極させ、リズミカルな電気活動を誘発する固有の性質である。 「抑制がなくなると、このPIRの期間は、神経細胞の興奮性が高まっている時間として説明することができる。 抑制性シナプス入力の直後に活動電位の「バースト」が起こることがあるのは、多くの中枢神経細胞の特性である。このため、運動行動に関わるような相互抑制性結合で特徴づけられる神経ネットワークでは、PIRが振動活動の維持に寄与している可能性が示唆されている。 また、相互抑制を伴う神経ネットワークの計算モデルには、しばしばPIRが要素として含まれている」例えば、「ザリガニの伸張受容器ニューロンにおけるPIRは、抑制性過分極の過程で適応から回復することによって生じる。 そのシステムの特徴のひとつは、この場合伸張によって引き起こされる興奮を背景にして過分極が課された場合にのみ、PIRが起こることである。 さらに研究チームは、過分極電流パルスによって伸張受容体にPIRが誘発されることも見いだした。 これは、PIRがシナプス後ニューロンに内在する特性であり、抑制に伴う膜電位変化に関連するが、伝達物質受容体やシナプス前特性とは無関係であることを示す重要な発見であった。 後者の結論は時の試練に耐えており、PIRはさまざまな状況においてCNSニューロンの強固な特性であることを示しています」この細胞特性は、ヤツメウナギの神経回路で最も容易に確認することができる。 遊泳運動は、体の左側と右側で交互に神経活動を行い、振動運動を起こしながら体を前後に曲げることで生み出される。 ヤツメウナギが左に曲がっている間、右側には相互抑制が働き、過分極によりリラックスした状態になる。 この過分極刺激の直後に、介在ニューロンが抑制後のリバウンドを利用して、右側の活動を開始する。
無脊椎動物での機能編集
先に述べたように、CPGは無脊椎動物でもさまざまな機能を発揮することができる。 軟体動物のTritoniaでは、CPGが反射的な引き込み、逃避遊泳、這い上がりを調節している。 また、イナゴの飛翔や他の昆虫の呼吸システムにもCPGが使われている。 中枢パターン発生器はすべての動物で幅広い役割を担っており、ほとんどすべてのケースで驚くべき多様性と適応性を示している
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