中枢性甲状腺機能低下症

本当に中枢性甲状腺機能低下症ですか？

下垂体または視床下部のいずれかに影響を与える疾患は、それ以外は正常な甲状腺に対するチロトロピン（TSH）の刺激が不十分で、甲状腺機能低下症を引き起こすことがあります。 中枢性甲状腺機能低下症（CH）は、遺伝的欠陥（視床下部や下垂体の転写因子、TSHβサブユニット、TRH受容体をコードする遺伝子の変異）による先天性や家族性の場合もあるが、大半は視床下部病変、下垂体腫瘍、逆子出産、脳外照射、シーハン症候群などの結果、散在性に発症するものである。 CHは孤立した所見として現れることもあれば、他の下垂体ホルモン欠乏症と関連していることもある。

一過性または可逆性のCHは非甲状腺疾患（NTI）中に認められることがあるが、この場合、視床下部のTRH合成およびフィードバック設定値がダウンレギュレートされて中枢性甲状腺機能低下症となる可能性がある。 さらに、甲状腺中毒症からの回復後、一過性の甲状腺機能低下症になることもあります。 最後に、多くの薬物（コカイン、ソマトスタチンアナログ、グルココルチコイド、ドーパミン作動性化合物、ベキサロテンなど）が、TSH調節の神経内分泌機構に影響を与え、CHの形態を作り出すことがある。

中枢性甲状腺機能低下症の患者は通常、疲労、便秘、乾燥肌、体重増加などの原発性甲状腺機能低下症と同様の軽度から中程度の症状や徴候を示す。 さらに、他の下垂体ホルモン欠乏症の徴候や症状の存在は、根底にあるCHを覆い隠すことがある。 遺伝性の甲状腺機能低下症は、一般的に重度の新生児期発症を伴い、先天性原発性甲状腺機能低下症の典型的な症状（黄疸、巨舌症、粗声、成長不全、成長遅延、臍帯ヘルニアおよび筋緊張低下）を特徴とします。 転写因子欠損の患者では、CHと低血糖、副腎機能不全、典型的な頭蓋顔面異常、または重度の成長遅延との関連から、下垂体ホルモン複合欠陥の存在が示唆される

しかしながら、ほとんどの形態のCHでは、兆候および症状は非特異的である。 診断は通常、偶発的に、あるいは視床下部または下垂体障害の評価を受けている患者において、生化学的根拠に基づいて得られます。

散発性CHの病因は非常に不均一であり、以下の鑑別診断を考慮する必要があります。

• 視床下部または下垂体の浸潤性病変（頭蓋咽頭腫、グリオーマ、髄膜腫、下垂体巨大腺腫および転移、空鞍）

• 病原性（頭蓋骨手術または放射線照射。 薬物）

• 傷害（頭部外傷、逆子出産）

• 侵害

• 免疫性疾患（リンパ球性低身長症）

• 浸潤病巣（サルコイドーシス。 ヘモクロマトーシス、組織球症X）

• 感染性疾患（結核、梅毒。

• 原因不明の特発型

Key laboratory and imaging tests

CHの特徴は、血清TSH濃度が低い/正常で、循環フリーサイロキシン（FT4）が甲状腺機能低下域まで低下することです。 視床下部の欠損が主なCH患者の中には、血清TSH濃度が高く、潜在的な原発性甲状腺機能低下症と混同される可能性があり、誤解を招く診断がなされることがある。 血清TSHレベルは正常または高いが、TSHは生物学的に不活性であり、甲状腺TSHレセプターを刺激することはできない。 血清遊離トリヨードサイロニン(FT3)レベルの測定は、CH患者の30%以上がこのホルモンのレベルが正常なので、非常に信頼性が低い。

抗甲状腺自己抗体の測定は、CH患者では検出されないので、CHと原発性甲状腺機能低下症の鑑別に役立つかもしれない。

性ホルモン結合グロブリン、フェリチン、骨マーカー、血清脂質などの末梢甲状腺ホルモン作用の異なるパラメーターの測定は、甲状腺機能低下症の診断に十分な感度と特異度がないため、診断的には有用ではないようである。

すべてのCH患者において、視床下部-下垂体領域のコンピュータ断層撮影(CT)スキャンまたは磁気共鳴画像(MRI)検査を実施すべきである。

動的検査も考慮する必要がある。 TRH検査（米国では入手不可）はCHの疑いを確認するのに有用であるが、三次性（視床下部）と二次性（下垂体）の甲状腺機能低下症の区別は困難である。

病気の管理と治療

CH患者における治療の目的は、レボサイロキシン（LT4）を補充投与し循環甲状腺ホルモンの正常血清濃度を回復することである。 LT4補充は、原発性甲状腺機能低下症の患者では、血清TSHレベルの測定によって簡単に漸増できる。

血清遊離甲状腺ホルモンの測定は、CH患者におけるL-T4治療の適切さを決定する主な要因である。 しかしながら、CH患者におけるLT4補充療法に関するいくつかの最近の論文では、最適な補充を達成する上での問題のいくつかを概説している。 最近の研究の1つで、Koulouriらは、視床下部-下垂体病変を有する病院内の患者を特定し、CHを発症するリスクの高いグループと低いグループに層別化した。 これらのグループの患者の血清FT4値は、LT4で十分に治療された原発性甲状腺機能低下症の患者（TSHは正常）よりも概して低かった

さらに、彼らはFT4のレベルが16pmol/L前後（彼らの実験室基準範囲は9〜25pmol/L）であれば、CHの治療を受ける患者において適切な目標を示すかもしれないと示唆している。 最後に、血清FT3値とFT4値の両方を測定することが提案されている。 しかし、現在のFT3測定方法のほとんどは不正確であり、CH患者のフォローアップに使用されることはほとんどない。

複合下垂体ホルモン欠乏症（CPHD）のリスクのある患者では、副腎クリーゼを促進するリスクがあるため、LT4療法を開始する前に、中枢性副腎不全を併発している可能性を除外する必要がある。 LT4投与開始前に副腎機能を評価できない場合、ステロイドによる予防的治療が推奨されます。 LT4 の治療は、特に長年の甲状腺機能低下症の患者においては、低用量（例：25mcg/日）から開始し、緩やかに漸増させて完全補充量にする必要があります。 LT4の補充量は、CHの患者とCPHDの患者では異なるかもしれない。

例えば、組み換えヒト成長ホルモン治療は、視床下部-下垂体-甲状腺軸の活動を妨げ、中心性甲状腺機能低下症の状態を覆い隠すか、LT4補充療法が不十分となる可能性もある。 さらに、新生児期に診断されたCH患者と幼児期に診断されたCH患者では、治療方針が異なる。 神経発達の重要な時期に甲状腺機能低下症のリスクを最小限にするため、新生児には完全補充量（LT4 10-15mg/kg）で治療を開始する必要がある。

結論として、LT4補充療法はCH患者において以下の点を考慮して実施すべきである：

• 副腎不全を除外してから治療を開始する

• 年齢と性別に基づいて最終量を設定する（およそ 1.4-1.5 mg/kg)。7 mg/kg bw）、血清FT4値を正常な検査基準範囲の中央値に維持する。 下垂体性ホルモン複合欠乏症

• LT4錠を毎日摂取する前に採取した血清FT4値をモニターする

• TSH値が>0であれば治療不足を疑ってみる。2 mU/L

• ヨード欠乏国では、LT4の過剰治療を防ぐために、甲状腺ホルモンが自律的に分泌されている結節性甲状腺腫の可能性を検討する

エビデンスとは何か？参考文献

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Pfäffle, R, Klammt, J. “Pituitary transcription factors in aetiology of combined pituitary hormone deficiency”. ベストプラクティスレズクリニック内分泌代謝.vol.25. 2011年 pp. 43-60. (本総説では、複数の下垂体ホルモン欠乏症を合併した場合の先天性中枢性甲状腺機能低下症の遺伝的原因について、最近の知見をまとめている。)

山田正彦、森正樹「中枢性甲状腺機能低下症の病態と管理に関するメカニズム」. Nat Clin Pract Endocrinol Metab. vol.4. 2008. pp.683-694. (このレビューでは、著者らはCHの有病率と甲状腺ホルモンの状態、特に各疾患における血清TSH値に注目し、適切な管理について論じている)

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