Summary
大動脈二尖弁(BAV)が遺伝性の疾患であることは十分証明されているが、大動脈近位部の拡張の病態については大きな論争が存在する。 BAV大動脈弁膜症を最初に説明したのは血行力学的説であった。 しかし、この10年間は遺伝説がますます有力になってきており、現在では明らかに遺伝説が優勢と見ることができる。 BAVは血管結合組織の先天性疾患であるという考え方が広まったことで、このような患者に対してより積極的な近位大動脈の治療が推奨されるようになり、Marfan症候群の患者に対する大動脈管理の推奨に近づいています。 臨床的に正常な」BAVは、近位大動脈の異常な流動パターンと非対称的に増大した壁応力に関連しているという新たな証拠が得られています。 BAVの機能に関する最近のin vitroおよびin vivo研究は、BAV疾患の異なる表現型および「臨床的に正常な」BAVが存在する場合でも対応する大動脈疾患の非対称性について、ユニークな血行力学的洞察を提供している。 一方、BAVと根元拡張の表現型を持つ若い男性患者のサブグループが存在し、彼らはBAV疾患の優勢な遺伝形式を示す可能性がある。 これらの重要な知見に直面して、我々はこの臨床問題の批判的な見直しは、一般的なBAV-aortopathy理論がこの共通の臨床的実体に対する外科的アプローチに間違いなく影響を与えるので、時宜を得た適切なものであると感じている。 最近の文献を徹底的に分析すると、BAV疾患患者における大動脈疾患の血行動態説を支持する証拠が増えてきている。 最近の研究から得られたデータは、遺伝説への圧倒的な支持を再評価し、この疾患過程の発症に血行動態が重要な役割を果たすことを認めざるを得なくなった。 BAV疾患の顕著な異質性を考慮すると、明らかに異なるタイプのBAV関連大動脈症を説明するために、どの理論が「正しい」のかをより正確に判断するために、さらなる研究が必要である。 大動脈弁の構造的な問題(狭窄や逆流)は、二尖の形態によって、長生きしているすべての患者に現れると推定されている。 BAV疾患は、他のすべての先天性心疾患の合計よりも多くの罹患率と死亡率を占めている。 NOTCH1遺伝子の変異はBAVの発症に関連することが示されている。
BAV患者では、近位大動脈(特に管状上行大動脈)の寸法は、重大な弁血行動態障害がない場合でも、三尖大動脈弁の患者より著しく大きい 。 このことは、経験的にBAV患者における急性大動脈合併症のリスク上昇と関連付けられています。 BAVが遺伝性の疾患(常染色体優性遺伝で不完全浸透)であることを示す十分な証拠があるにもかかわらず、大動脈近位部の拡張の病因については大きな論争がある。 BAVの大動脈拡張現象を説明する主な説は以下の2つである。 (1)遺伝説:大動脈弁と大動脈壁に共通する発生上の欠陥の結果として大動脈壁が脆弱化する。2)血行力学説:二尖弁を通る偏心性乱流により大動脈壁に異常な血行力学的ストレスがかかり、その結果大動脈症が起こる。
BAV大動脈症の最初の説明は血行力学説であったが、この10年間は遺伝説がますます有力となり、現在では明らかに遺伝説が優勢と見なすことができる。 心臓外科や循環器内科の文献でもBAV大動脈症に焦点を当てた臨床・基礎科学的な研究は増え続けている。 BAV症は血管結合組織の先天性障害であるという考えが広まったことで、そのような患者の近位大動脈に対して、Marfan症候群の患者に対する大動脈管理の推奨に近い、より積極的な治療が推奨されるようになった 。 しかし、BAVの大動脈疾患に対する積極的な外科的治療方針には疑問の声もある。
BAVの機能に関するin vitroおよびin vivoでの重要な知見に直面して、我々はBAV関連大動脈疾患の病因の問題に再び取り組む必要があると考えた。
主題を「BAV aortopathy」「BAV and ascending aorta」「BAV and aortic aneurysm」「BAV and aortic complications」として、PubMedデータベースから英文論文の系統的検索を実施した。 また、検索された論文の参考文献から出版物を特定した。 この検索で196件の論文が見つかり、すべて個別に妥当性を確認した。 その結果,重複データ,症例報告,症例数が限られたケースシリーズ(例:15人未満),監視期間が限られた追跡研究(例:15人未満)を除外し,合計49件の論文が方法論的に健全で,このレビューに適していると判断された。
2 BAV患者の孤立性大動脈弁置換術後の近位大動脈の運命
BAV大動脈症の遺伝説によると、孤立性大動脈弁置換術(AVR)後に近位大動脈の拡大が進み、かなりの割合で大きな血管障害(すなわち大動脈解離や破裂)につながると考えられています。 このような状況は、一般にマルファン症候群やその他の先天性結合組織疾患の患者さんに見られます。 したがって,最初の疑問は,BAV患者における分離AVR後の長期経過観察中に近位大動脈に何が起こるかを本当に知っているかということである
一般集団におけるBAV疾患の高い有病率を考えると,そのような患者における分離AVR後の長期経過に関するデータは著しく乏しい。 我々は文献を徹底的にレビューし,このテーマに関する方法論的に健全なフォローアップ研究を3件のみ確認することができた。 その結果および結論は、Golandらによる発表の極めて良好な長期経過(BAV患者252人のサブグループで8.9±6.3年追跡調査、大動脈瘤の再手術1回)からRussoと共同研究者による研究の顕著に好ましくない術後経過(BAV患者50人のサブグループで19.5±3.9年追跡調査、8回の大動脈イベント、7回の突然死)に及び、非常に議論の多いところである …続きを読む しかし、後者の研究は、手術時に近位大動脈の拡張があった患者は1人もおらず、術前に動脈性高血圧の既往があった患者もいないという、非常に珍しい特徴を持つBAV患者の小規模コホートで構成されたものであった。 これら3つの研究の結果の累積分析によると、BAV患者の約5〜30%が、分離AVR術後10〜20年後に大動脈の後期イベントを経験する可能性がある(表1)。 しかし、これらの研究では、大動脈解離や破裂の発生率はかなり低く、累積患者年数5288年においてわずか6件であった。 マルファン症候群患者における大動脈合併症の正確な発生率は現在のところ不明であるが、専門家からなる委員会が推定した発生率は、我々のBAV文献のレビューで観察された発生率よりはるかに高いことは確かである。 BAVの急性大動脈イベントの発生率が低いことは、他の著者によっても報告されている。 Michelenaらによる最近の地域ベースの研究では、有意な大動脈弁機能障害を持たないBAV患者において、20年の追跡期間中に大動脈解離が発生せず、優れた生存率を記録している 。 さらに、後期大動脈イベントの発生率に高いばらつきがあること(すなわち, 表1
大動脈弁置換術後のBAV患者のフォローアップ研究
表1
大動脈弁置換後のBAV患者のフォローアップ研究
以上の情報から、重要な2番目の疑問が生じる-分離AVR後のBAV患者の大動脈イベント後期の予測因子ってあるのだろうか? 残念ながら、この疑問も文献上では十分に評価されていない。 直感的には、Borgerらが提唱するように、大動脈弁手術時の上行大動脈の寸法が大きい(すなわち、45mm以上)ことが、大動脈イベント後期の発生率の上昇と関連しているかもしれない。 しかし、このことは、BAV疾患における軽度あるいは中等度の上行大動脈の拡張は、AVR後の三尖大動脈弁(TAV)患者の同等の寸法の上行大動脈と異なる挙動を示すのか、という別の疑問を生じさせることになる。 我々の知る限りでは、そのような研究はまだ行われていない。 AndrusらはAVR後の上行大動脈瘤の自然経過を追跡調査し、分析した。 しかし、この研究では、ベースラインの上行大動脈径が3.5cm以上の患者は半数しかおらず、先天性大動脈弁病変を有する患者は13%(24/187人)に過ぎなかった。 前述の研究では、上行大動脈の拡張の進行を予測させる臨床的特徴や弁膜症的特徴は確認できなかった。 Daviesらは最近、非置換型BAVの設定における上行大動脈瘤の自然経過について、TAVとの比較で報告した。 この研究では、すべての大動脈有害事象(すなわち、破裂、解離、死亡)は、両群(すなわち、BAV対TAV)において、同程度の割合で、同程度の大動脈径で発生した。 さらに,著者らはBAVサブグループにおいて,大動脈の有害事象と大動脈弁狭窄症の有無との強い関係を明確に示すことができた。
以上の情報から,BAV患者のAVR後の近位大動脈の自然史を解明するには,利用できるデータでは不十分であると結論づけることができる。 上記引用研究における大動脈後期イベントの発生率は,結合組織障害(例.
3 BAV疾患とマルファン症候群
BAV遺伝的大動脈疾患説の支持者の主要な主張の1つは、BAV患者の上行大動脈の壁に、マルファン大動脈で観察されるのと同様の嚢胞性内膜変性が頻繁に組織学的に見つかることであった … しかし、病因に関係なく大動脈の拡張や解離でも同様の内膜の変化が認められ、嚢胞性内膜変性の非特異的な性格を示している。 さらに、最近の生体分子の研究から、BAVとMarfan大動脈の細胞外マトリックス蛋白の発現パターンにいくつかの大きな違いがあることが分かってきた。 Marfan大動脈とは異なり、BAV大動脈では組織リモデリング反応(フィブロネクチン、テナシン、I型・III型コラーゲンの発現)が凸側と凹側で非対称に広がっていることが明らかになった …
BAVとMarfan症候群の類似点の第二は、肺動脈の拡張過程への関与が観察されることであった。 肺動脈は大動脈と同じ発生学的起源を持つため、BAV疾患における肺動脈の類似した組織学的変化と拡張は、BAV-aortopathyの遺伝的起源を支持する強力な証拠のひとつとなるであろう。 しかし、Schmidらによる最近の研究と詳細な生体分子解析により、BAV疾患では肺動脈は病的に関与していないことが説得力を持って証明された。 さらに、Beroukhimらによる心エコー検査では、BAVとMarfan症候群では大動脈の拡張のパターンが異なることが示されている。 BAV児は上行大動脈の複数のレベルで有意に大動脈の大きさが大きかったが、Marfan児はValsalva洞でより局所的な拡張がみられた。 BAVとマルファンの間には臨床的・組織学的に大きな違いがあり、この2つのグループの類似性はBAV大動脈症の遺伝説を支持する論拠としては用いられないと結論づけた。 経弁膜下圧較差や重大な不全を伴わない)、近位大動脈の異常なフローパターンや非対称的に増加した壁応力と関連しているという証拠が現れている。 Robicsekらの先駆的な貢献により、「臨床的に正常な」BAVは形態的に狭窄し、偏心的な乱流の経弁を生じ、その結果、上行大動脈の壁応力分布が非対称であることが実験的に示された 。 このことは、最近、高度な四次元磁気共鳴画像法を用いたBAV患者の経弁血流のin vivo分析によって裏付けられた。 Hopeらは、上行大動脈瘤や大動脈弁狭窄のない患者を含むBAV患者において、上行大動脈の収縮期の流れが入れ子状になることを証明した。 さらに、著者らは、BAV患者に最もよくみられる2つのカスプ癒合型に特有の、2つの異なる入れ子状のヘリカルフローを説得力を持って証明することができた。 右冠状動脈と左冠状動脈の最も一般的な融合パターンは、右前偏心フロージェットを生成し、その結果、BAV患者によく見られる大きな大動脈基部の寸法をもたらす可能性があります。 右冠状動脈非癒合症患者では、左後方に偏心したフロージェットが観察され、このサブグループのBAV患者の大動脈弓の大きさが増加したことを説明できるかもしれません。 これらのレオロジー研究は、BAV疾患のさまざまな表現型と、「臨床的に正常な」BAVが存在する場合でも対応する大動脈疾患の非対称性についてのユニークな血行力学的洞察を提供し、以下の段落でさらに詳しく説明されるであろう。
5 BAV疾患における大動脈症の非対称パターン
BAV疾患患者における管状上行大動脈の拡大は、Bauerらによる大動脈血管造影のレトロスペクティブ分析で示されたように、血管の凸部で典型的な非対称構成を有している. 上行大動脈の非対称性病変は、BAV患者を日常的に治療しているすべての臨床医によく知られており、Cotrufoらによる一連の連続した生体分子研究によって確認されている … これらの著者らは、BAV患者の拡張した上行大動脈の凸部と凹部における細胞外マトリックスタンパク質の発現と平滑筋細胞の変化の非対称な空間パターンを、いくつかの研究で説得力を持って示すことができた。 さらに、この非対称な細胞外マトリックス変化のパターンは、BAV患者の非拡張上行大動脈でも証明されている。
BAVの左右冠尖融合型の頻度が知られており、さらに前述のレオロジー研究結果や偏心壁応力分布のin vitroデータから、BAV-aortopathyの非対称性について血流力学的説明(つまり、流れによる血管再形成)が裏付けとなっている。
6 BAVの表現型
BAVの異質性は多くの研究者によって認識されており、最も一般的な解剖学的・臨床的形態を層別する試みがなされてきた。 二尖弁の形態と大動脈近位部の病変との関連性が臨床的に観察されていることから、弁と大動脈近位部の解剖学的構造を組み込んだいくつかの表現型分類がなされている。 これらの分類の間のわずかな違いを差し引いても、同定されたBAVの表現型には多くの共通点がある。 最も一般的なBAVの左右冠状動脈尖の融合パターンは、大動脈基部の拡大および管状上行大動脈の非対称な拡張パターンと関連している。 右冠状動脈尖と非冠状動脈尖の融合は、(大動脈基部に関与しない)孤立した上行大動脈の拡張と関連しており、しばしば横大動脈弓に拡張する。 Cotrufoらは、BAV狭窄と管状上行大動脈の非対称性拡張との共通の関連を説明するために、’BAD-MATE’症候群を同定した。
異なるBAV形態と近位大動脈の特定の拡張パターンとのこれらの関連は、BAV大動脈症の血行動態説をさらに裏付ける。 大動脈尖端部の融合パターンの違いにより、偏心流ジェットの方向が異なることが証明されており、その結果、大動脈壁せん断応力の分布に差が生じ、それに伴い流体誘発性血管リモデリングが起こる可能性がある。 このような病態の理解は、BAV大動脈症の新しい治療ガイドラインを提唱する際に考慮されるべきものである。 BAV患者を大動脈近位部拡張のパターンの違いによって分類し、これらのサブグループに対して「個別化」した大動脈置換の程度を提案する試みもなされている(例えば、手術を受けるBAV患者の70%で大動脈弓部置換) …。 しかし、このような治療法の推奨は、限られたBAV患者を対象とし、異なるBAV表現型の血行動態的背景を考慮しない純粋な観察研究からは導き出すことはできない。 この表現型は主に若い男性に見られ、大動脈弁輪の拡張と様々な程度の大動脈弁閉鎖不全を伴う。 BAV患者の大動脈細胞外マトリックスにおける構造タンパク質の発現と分布を分析した免疫組織化学的研究では、I型コラーゲンの転写パターンが弁狭窄症と純粋な弁閉鎖不全を持つBAV患者の間で大きな違いを示した … この研究の著者らは、根元表現型はBAV疾患の遺伝的形態であり、BAV狭窄と非対称性中上行大動脈拡張と比較して、全く異なる疾患である可能性があると仮定した … また、Nistriらによる心エコー研究では、年齢、体格、弁機能とは無関係に大動脈基部の拡張が顕著な若年男性BAV患者のサブグループが同定されている。 Binerらによる別の心エコー研究では、BAV患者の第一度近親者(FDR)の大動脈症に焦点が当てられている。 残念ながら、この研究では、BAV患者のFDRはごく一部(すなわち、54人のBAV患者の48人のFDR)であり、高度に選択した対照群(すなわち、4年間の研究期間に含まれる構造的心疾患を持たない45人の健常者)と比較している。 これらの方法論的欠陥にかかわらず、この研究は、根の表現型を持つBAV患者のFDRにおいて、大動脈の弾性特性の異常に関連した軽度の大動脈根の拡張の高い有病率を実証した。 注目すべきは、前述の研究では、大動脈輪部およびバルサルバ洞レベルでの拡張が優勢なBAV患者(すなわち、根元拡張表現型)が含まれていたことである。 したがって、本研究の結果は、BAV患者全体(すなわち、管状上行大動脈レベルでの拡張が優勢な患者)に一般化されない可能性がある。 Loscalzoらにより、BAVおよび上行大動脈瘤の有病率が高い少数の高度に選択された家系においても同様の所見が報告されている
BAV疾患の著しい異質性を考慮すると、根元拡張の表現型は血行動態因子の影響が少ないBAV疾患の優勢な遺伝形式を示しているのかもしれない。
8 Hemodynamic answers to the genetic argument
BAV-aortopathy の遺伝的起源を強く支持する4つの重要な証拠が文献で報告されている。 BAV疾患の理解における最近の進歩を考慮すると、これらの証拠に関するいくつかの最新のコメントが適切であろう。 最初の議論は、Keaneとその共同著者によって最初に報告されたように、弁膜症の血行動態の重症度を照合しても、二尖弁と三尖弁の患者において大動脈サイズが大きいことが観察されたことであった 。 この観察は、その後、様々な研究によって確認されているが、これらの研究のいずれも、狭窄した二尖弁で生じるジェットの偏心を考慮しておらず、その結果、上行大動脈における流れの変化は、最近の研究によって説得力のあるように、同じ勾配と弁面積の狭窄三尖弁の場合より深刻であることが証明された .
遺伝説を支持する第二の論拠は、大動脈弁の狭窄や逆流がないBAV患者(子供を含む)において、年齢を合わせた正常対照者と比較して近位大動脈が拡大すること(すなわち, 大動脈の拡張は弁膜症に比例しない)。 しかし、この記述は、「正常に」機能しているBAVが形態的に狭窄しており、それを通る流れが非常に偏心しているため、近位大動脈に異常なヘリカル流パターンを引き起こしているという事実を無視している … このことは、Contiと共同研究者が、BAVを持つ大動脈基部の高度な動的3次元有限要素モデルを用いて、ごく最近発表した論文で説得力のある形で証明されました。 この質的に変化した流れは、人生の非常に早い段階からBAV患者に影響を与えるが、一般的な心エコーによる等級付けの方法では大動脈弁狭窄症の標準基準を満たさず、高度な4Dフロー磁気共鳴画像でのみ特徴付けることができる … さらに、最近、小児BAV患者において、収縮期経弁流の偏心の程度と近位大動脈の拡張の重症度との間に有意な相関が示された(すなわち、大動脈軸に対する流れの偏向角度が大きいほど、大動脈径が大きくなる)。 これらの異常な流動パターンは、長期間にわたって作用し、心エコー的に有意な弁膜症がない場合でも、特定の大動脈セグメントの拡張を伴う非対称ストレス誘発性大動脈壁病変(すなわち、流動誘発性血管リモデリング)を引き起こす可能性がある
BAV-aortopathyの遺伝的原因を支持する第三の論拠は、分離AVR後の近位大動脈の進行性拡大の証拠であった。 しかし、この議論は文献によって十分な裏付けが得られていない。 先に述べたように、利用可能なデータは、BAV患者におけるAVR後の近位大動脈拡張の自然経過を解明するには十分ではない。 さらに、BAV疾患の拡張した近位大動脈が、AVR後のTAV患者の同等寸法の大動脈と異なる挙動を示す既存の証拠はない。
BAV-aortopathy遺伝説の第4の論拠として、BAVとMarfan大動脈で類似した組織学的および生体分子的変化が証明されたことが提案されている。 しかし,Marfan症候群では大動脈の組織や生体分子の変化が周方向に均一であるのに対し,BAVでは非対称的に分布していることから,反応性大動脈壁の変化には血行動態が重要な役割を担っていると主張する。 さらに、Robicsek博士が指摘するように、BAVの新生児の大動脈壁を調べることによって、生体分子および組織学的変化の主要な性質を証明する研究は、これまで行われたことがない。 最近の研究から得られたデータは、遺伝説への圧倒的な支持を再評価し、血行動態もこの疾患過程の進展に重要な役割を果たすことを認めることを求めている。 このような観察は、単に理論的なものではなく、BAVを発症した患者の上行大動脈に対するアプローチに大きく影響するものだからである。 BAV疾患の顕著な異質性を考慮すると、明らかに異なるタイプのBAV関連大動脈症を説明するために、どの理論が「正しい」のかをより正確に決定するために、さらなる研究が必要です。 臨床的な観点からは、BAV疾患の「悪性度」の高い表現型と低い表現型を確実に区別するための診断ツールが緊急に必要となっています。 最近、 タンパク質検査(メタロプロテアーゼ2の血中濃度)と磁気共鳴画像検査(血流偏向角の定量測定)の組み合わせが、BAV患者の臨床的リスク層別化のための将来の診断ツールとして想定されている …続きを読む この概念の予測価値を証明するためには、前向きな多施設共同研究が必要である。
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