冠動脈スパズム。

Abstract

冠動脈スパズム（CAS）は，重度の可逆的なびまん性または局所性血管収縮で定義され，人種，遺伝，地域差にかかわらず，INOCA（閉塞性冠動脈疾患のない虚血）患者の最も多い診断例である． しかし、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、スタチンなどの薬剤の使用量の増加、動脈硬化の危険因子の管理、心臓カテーテル検査センターでの機能反応性試験の実施頻度の減少に伴い、CASの陽性率は低下する傾向にある。 この病態生理のはっきりしない複雑な疾患は、無症候性疾患から心臓突然死まで幅広い臨床症状を示すとされている。 自律神経系、内皮機能障害、慢性炎症、酸化ストレス、平滑筋収縮亢進など複数のメカニズムが関与しているとされている。 新しく登場した心臓画像診断法がもたらす恩恵が限られているにもかかわらず、挑発的検査はCASの診断の基本であることに変わりはない。 このテストはCASを再現し、硝酸塩に対する反応性を評価することができる。 CASの治療には，様々な侵襲的・非侵襲的治療法が承認されている。 第一選択薬としては、長時間作用型の非ヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬が推奨されている。 PCI（percutaneous coronary intervention）やCABG（coronary artery bypass graft）などの侵襲的な治療法は、重大な動脈硬化性病変を有するCASに有効であることが示されている。 難治例には併用療法が提案されている

1. はじめに

Coronary artery spasm（CAS）は、自発的な血管平滑筋の過収縮と血管壁の過緊張による可逆的血管収縮であり、正常冠動脈または動脈硬化性冠動脈の内腔を狭め心筋血流を低下させ、最近では非閉塞性冠動脈による心筋梗塞（minoca）という章で認識されている。 狭心症の変型」、「変型の変型」、「冠血管拡張性狭心症」、「偽陽性STEMI」、「忘れられた冠動脈疾患」等と呼ばれ、この複合虚血症にいくつかの特徴があるとされてきた。 この狭心症は、感情的・身体的ストレスによって誘発され、運動停止や硝酸塩によって緩和される古典的なヘバーデン狭心症とは異なり、心筋の酸素要求量の増加では説明できないものである。

近年、血管攣縮を誘発する誘発試験や、血管攣縮性狭心症の患者における心外膜冠動脈の攣縮を示す冠動脈造影が導入されてから、冠動脈攣縮仮説はいくつかの実験研究で確認・実証された。 その結果、CASは虚血性心疾患の病態生理に重要な役割を果たすようになった。 本稿はCASのアップデートレビューであり、”Kounis syndrome “として知られる耳慣れない不顕性疾患とCMRI、IVUS、OCTなどの診断モダリティの最新の開発に焦点を当てる。 Epidemiology

CAS 有病率は人種や国によって大きく異なるが、非閉塞性冠状動脈病変による虚血性心疾患の主因であることには変わりはない。 狭心症を呈する患者では50％、ACSを呈する患者では57％と推定される。 実際、CASは女性よりも男性、40歳から70歳に多く、日本人（24.3％）、台湾人（19.3％）、白人（7.5％）に多く見られる。 カルシウム拮抗薬、スタチン、アンジオテンシンII受容体拮抗薬、変換酵素阻害薬の普及、喫煙啓蒙活動、医師による冠血管反応検査の実施傾向の低下などが、特に日本におけるCAS有病率の減少に貢献している。

3 臨床的特徴

3.1. 症状と心電図

無症状事象からACS（不安定狭心症、NSTEMI、STEMI）や心臓突然死のさまざまな局面まで、臨床症状の大きなばらつきという点で、CASエピソードの長さが重要である 。 それにもかかわらず、CASの短いエピソードでしばしば見られる無症状虚血は、CASに関連する最も一般的な特徴と考えられている狭心症や胸痛の2倍の頻度である 。 したがって、CASが長引くと動脈硬化の進行が加速され、血小板の活性化による血栓形成の引き金となる … 吐き気、嘔吐、冷汗などの血管迷走神経症状とは異なり、CASに特徴的な概日リズム変動は安静時や早朝0時から5時の間に規則的に起こり、特に軽い運動をしているときに起こる …。 これはCASの病態生理に自律神経系が関与しているためと考えられる。 さらに、CASの主な心電図変化である小冠状動脈の攣縮、大冠状動脈の非拡散性または非重症の攣縮、側副血管のある大閉塞冠状動脈の攣縮に伴うSTセグメントの一過性の上昇は通常STセグメントの低下より少なく、これらの攣縮はCASを明らかにする主な心電図変化を更新する。 また、様々なタイプの心室性不整脈や上室性不整脈が観察される。 Kounis症候群

Kounis症候群は、ACSと過敏性反応の同時発生を特徴とする特定の状況で現れるCASの見慣れない型である。 アレルギー性狭心症、アレルギー性心筋梗塞と呼ばれる。 CASはKounis症候群の様々な型の生理病理の中核をなすもので、特に1型と2型は冠動脈造影により鑑別される。 1型は正常冠動脈に発生する純粋な痙攣であり、2型は動脈硬化の進んだ冠動脈に発生する痙攣でプラークの破裂を引き起こす。 過敏反応時に末梢循環で大量に分泌されるヒスタミンやロイコトリエンなどの炎症性メディエーターが冠動脈の平滑筋に作用してCASを誘発する。 Kounis症候群は医師の間でもあまり知られていないため、この総説を通じてCASのこの臨床型に注目し、早期の適切なアプローチが最終的に危機的な臨床状況への進行を回避するために必要であることを理解する。 危険因子

CASの主な危険因子は、年齢、喫煙、高血圧、LDL-コレステロール、糖尿病、Hs-CRPである 。 さらに、喫煙は、女性、高齢者、白人に対して、男性、若年者、日本人でCASに大きな影響を与える。 複数の危険因子の共存は、CASを誘発する作用を強め、それ自体がCASを持続させるという悪循環に陥る可能性がある。 しかし、糖尿病はHs-CRPが低い女性にとって、Hs-CRPが高い女性よりもCASの引き金としてより強力である。 発症要因

長期にわたる精神的ストレス、特に早朝の軽い運動、寒冷暴露、過呼吸、マグネシウム欠乏、バルサルバ法、飲酒、コカイン使用、薬理学的交感神経刺激剤、副交感神経刺激剤、β遮断剤、抗コリンエステラーゼ剤、フェノールミンの摂取、血管収縮剤（Thromboxane、Serotonin）による血栓活性化は、CASを促進させることがある。 また、ストレスの多い出来事の後のアルコール摂取は、数時間以内にCASを誘発することがある。 病態生理＜1770＞＜6536＞CASの正確な病態生理は明確にはわかっていない。 しかし、CASの現象は自律神経系、内皮機能障害、炎症、酸化ストレス、平滑筋の過敏反応、動脈硬化、血栓症、遺伝的素因など多因子性である（表1）。

表1

5.1. 自律神経系

CASと自律神経系の複雑な関係は、交感神経と副交感神経の2つの構成要素の貢献によって説明される。 副交感神経系の役割は、深夜や安静時にCASが頻繁に起こり、迷走神経活動が最も高くなることと、アセチルコリンのCAS誘導能によって裏付けられている。 このように、CASの虚血エピソード後のカテコールアミンレベルの上昇と、夜間の急速眼球運動期のCASの発生は、迷走神経緊張の低下とアドレナリン活性の上昇によって特徴づけられ、交感神経系の寄与が増強される … 実際、αブロッカーはCASの症状を抑えるのに有効ではない． 一方、プロプラノロールなどの非選択的β1アドレナリン受容体拮抗薬は、アテノロールなどの選択的拮抗薬とは対照的にCASを促進する。 内皮機能障害

正常な内皮が産生する一酸化窒素（NO）は、アンジオテンシンIIや内皮Iなどの血管収縮物質の放出を抑制して血管拡張を促進させる。 したがって、内皮型一酸化窒素合成酵素の機能障害によるNOの欠乏は、冠血管拡張を誘導するはずのエルゴノビン、ヒスタミン、アセチルコリン、セロトニンなどの異なる内皮依存性の血管拡張剤が、CAS患者では血管収縮を誘発する事実を説明する。 また、血管攣縮性狭心症が内皮独立型血管拡張薬である硝酸塩に対して高い感受性を示すことも説明できる。 一方、CASの素因となる内皮機能障害は、すべての症例に存在するわけではない

5.3. 慢性炎症

炎症とCASの関係は、Lewisらが変型狭心症と心膜炎の症例報告で初めて述べたものである。 CAS患者にみられるHs-CRP、単球・白血球数の増加、インターロイキン-6、接着タンパクの増加が炎症機序に寄与しているとされる。 例えば、インターロイキンBの投与はCASの引き金となるなど、このような相関関係が観察された。 また、慢性的な喫煙は、CASの主な危険因子である慢性的な炎症と関連している 。 最近発表された研究では、冠状動脈血管外膜と脂肪組織に炎症があることが示唆されている …

5.4. 酸化ストレス

酸素フリーラジカルは、内皮細胞から放出される一酸化窒素の分解を介して、血管収縮と内皮障害を刺激する. 酸素反応物質のマーカーであるチオレドキシンの増加、ビタミンCやEなどの抗酸化物質の減少との組み合わせは、冠攣縮性狭心症における内皮機能不全の直接的な寄与に取り組むCASにおいて酸化ストレスが果たす役割を支持するものである。 平滑筋の過収縮

ミオシン軽鎖（MLC）のリン酸化および脱リン酸化は、冠状平滑筋の反応性を制御する 。 CASでは、Rho-kinaseの活性が上昇すると、血管平滑筋のMLCリン酸化を促進するCa+に感作され、血管収縮が促進される . 同様に、一酸化窒素、ホスホリパーゼC、KATPチャネルなど複数の経路が冠動脈平滑筋細胞の収縮亢進に関与している

5.6. 動脈硬化と血栓症

CAS と動脈硬化は、男性性、喫煙、Hs-CRP の上昇、脂質異常症、糖尿病などの共通の危険因子を持つ、二つの異なる臨床的実体である 。 両者は共存する可能性があり、どちらかの進行がもう一方の進行に影響する。 最近の研究では、冠動脈病変に対するステント血管形成術は、病変の遠位部で起こりうるCASの再発に影響を与えないことが示されている . 動脈硬化と比較して、CASの有病率は年齢とともに減少する傾向がある。 また、CASが長引くと、血小板の活性化やフィブリノペプチドAなどのメディエーター分泌により血栓形成の引き金となり、CAS発症後に増加することもよく知られている。 Genetics

Genetics polymorphisms or mutations coding for angiotensin converting enzyme , paraoxonase I , adrenergic receptors , inflammatory mediators , endothelial nitric oxide synthase , and serotoninergic receptorsはCAS発症の要因であると考えられている。 男性では NADH/NADPH オキシダーゼ、女性ではインターロイキン-6 とストロメリシン-1、白人では e-NOS 、アジア人では ALDH (aldehyde dehydrogenase) 活性などの感受性遺伝子が同定され ている。 ALDH2 欠損症は東アジアに多く、CAS と強い相関があり、喫煙やアルコールの共存によりその影響は大きくなる。 さらに、虚血性心疾患とALDH2との強い関連は、心筋虚血発作の強力な指標であり、硝酸塩投与に対する感受性低下の予測因子であることが判明した 。 結局、遺伝子多型や突然変異では、家族歴の役割は確認されていない一方で、環境的な影響を考慮している。 微小血管障害

INOCAの病態生理における微小血管障害の寄与は、循環器内科における現在の傾向である。 女性の性別、低いBMI（body mass index）、アデノシン三リン酸誘発冠流予備能（ATP-CFR）の低下、境界拡張期／収縮期速度比（DSVR）、安静時の軽度の虚血性ECG所見は、微小血管CASの予測因子として確認されている …。 微小血管の機能障害は、血管収縮剤に対する過敏反応と同時に、血管拡張剤に対する微小血管壁の反応の低下によって特徴づけられる。 さらに、血管攣縮性狭心症では、全身の末梢動脈と冠微小循環の内皮機能障害が顕著に共存していることが示された。 診断

CASの診断で最も信頼できる方法は、冠動脈撮影に付随する誘発テストで、血管内径の縮小閾値を50%、70%、75%、90%以上に、あるいは狭心症や虚血性心電図変化を伴う内径縮小に設定することである。 エルゴノビンやアセチルコリンの冠動脈内注入を含む機能検査が最も一般的に用いられているが，静脈内投与は重大な副作用のために断念された。 図1は、LAD下閉塞を伴う陽性かつ可逆的な誘発試験である。 冠動脈内挑発試験は、特に多血管で実施した場合、狭心症、呼吸困難、嘔吐、不整脈などの合併症を引き起こす可能性もある。 妊婦や重度の高血圧、重大な左主幹部狭窄、進行した心不全、重度の大動脈狭窄がある患者には実施すべきではない 。 疾患活動性が低い場合、偽陰性になる可能性がある。 さらに、スパズム誘発試験により、ニトログリセリン投与に対する血管反応性を検査する。 大場らは、冠動脈循環における乳酸産生レベルの上昇と同時に冠動脈血流量の低下を検出することにより、微小血管CASを診断している . これらの測定は、閉塞性冠動脈疾患のない狭心症で来院し、冠動脈内アセチルコリン誘発試験で血管造影上心筋のスパズムが認められない患者を対象に行われた。

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現在の冠動脈画像診断法ではCASに特異的な所見を検出することができる。 例えば、血管内超音波検査（IVUS）は血管攣縮性狭心症と非血管攣縮性狭心症を鑑別する手がかりを与える。 血管攣縮性狭心症では、病変部のプラーク体積と負荷が小さく、内膜過形成を反映したびまん性の冠動脈内膜肥厚が認められ、低エコー、低石灰化、線維性優位のプラークとして現れる異なるプラーク成分も確認される。 したがって、IVUS検査はCASの病態生理の理解に寄与している。 IVUSは、血管造影上病変がない場合でも、局所的な冠動脈けいれん部位に潜伏する動脈硬化性病変の存在を検出する。 この所見は、CASが微小な動脈硬化病変の血管収縮刺激に対する局所的な過収縮によって引き起こされるという仮説を立証するものである。 しかし，光コヒーレンス・トモグラフィー（OCT）は，CAS患者の冠動脈の構造変化を描出することができる． 痙攣性冠動脈では、正常冠動脈と比較して、内側厚さの反応性が低下し、内側面積と厚さが増加していることを見出した 。 また、OCTによって、3分の1の症例で冠攣縮部位にびらんが存在し、3分の2の症例で内腔の不整脈が存在するなど、いくつかの関連する所見が明らかになり、血管攣縮性狭心症における抗血小板療法の役割を示唆している。

現在、心臓磁気共鳴画像（CMRI）はMINOCA患者の評価に安全かつ非侵襲であるのでゴールドスタンダードとなっているが、その役割にはまだ議論の余地がある。 しかし、最近の研究では、CMRIによって描出される心筋血流の低下や心筋灌流の非同期性はCASを示すことが示唆されている。 MINOCA患者にCMRIを行う利点は、たこつぼや心筋炎などの他の鑑別診断を排除し、CAS発作を支持することである。 治療

Sublingual nitrateは依然としてCASの急性発作を緩和するための主要治療法である 。 特に動脈硬化症例ではCASの再発を防ぐために禁煙、危険因子のコントロール、促進因子の回避が推奨される． 第一の治療法は、長時間作用型カルシウム拮抗薬（CCBs）に基づくもので、CASの日内変動があるため、できれば夜間に服用することが望ましい … ベニジピンは他のCCBsと比較して良好な予後プロファイルを示していた。 しかし、CASの再発はジヒドロピリジン系CCBよりも非ヒドロピリジン系CCB（例えば、ジルチアゼムやベラパミル）でほぼ完全に減少することが観察されている … 冠動脈平滑筋へのカルシウム流入を阻害し、NOへの硝酸塩生成を促進することにより、血管の拡張をもたらす。 CCBと硝酸塩の使用はCASの再発を減少させるという点で有意差はない。 重篤な症状にはジヒドロピリジン系とノンジヒドロピリジン系のCCBを併用することができる。 さらに、CCBは房室ブロックのようなCASの潜在的な合併症に作用し、独立した生存予測因子となる。 有効でない限り、硝酸薬の常用は薬物関連の問題があるため推奨されない。 CCBや硝酸塩に抵抗性のCASでは、カリウムと硝酸塩のチャネル活性化剤であるニコランジルが推奨されます。 ネビボロールは他のβ遮断薬とは異なり、高いβ1選択性と血管拡張を促進するNOを産生する能力がある。 全体として、スタチンはCASの発作を抑制し、内皮機能を改善することによって再発のリスクを減少させるというポジティブな役割があることが報告されている。 また、マグネシウムやビタミンCやビタミンEなどの抗酸化物質の投与もCASの管理に有用である。 アスピリンは少量の投与でトロンボキサンA2を阻害して血管を拡張する一方、大量投与ではプロスタサイクリン産生を阻害して血管を収縮させるなど、その役割は議論のあるところである。 冠動脈バイパス術の実現可能性と成功率は、CASの根底にある特性に従って検討され、CASの局所的で非拡散性の動脈硬化部位が不可欠な決定因子であるためである . 一方、ステント留置術はCASと有意な狭窄を有する患者にのみ推奨される。なぜなら、非閉塞性病変を有する患者ではステント留置による血管攣縮性狭心症の予防効果は不明であり、介入後にステント留置部位へのCAS再発が遠位に観察されることが認識されているためである。

最後に、交感神経切除術や植え込み型心臓除細動器の適応は、心停止の生存者や心室性不整脈のエピソードによって定義される生命を脅かす状況に限定されていた。 CASが致死的な不整脈を引き起こす可能性があるにもかかわらず、ICDの適応は依然として不明確であり、医師の経験に加え、個々の症例の状況に基づいて判断されなければならない。 現在までのところ、CAS患者の一次予防におけるICDの植え込みに関する推奨はない。 二次予防においては、CAS患者において、最適な薬物療法にかかわらず、中止された突然の心臓死に対してICDが有益な役割を果たすことが現在のエビデンスで示されている。 また、突然死に至らなかった患者の4分の1に適切なICDショックが記録されたという報告もあり、蘇生したCAS患者において至適薬物療法の下で行われた挑発的薬理試験の結果を、ICD二次植込みの決定パラメータとして使用することが示唆されている … 交感神経の除神経は、重症の難治性CASに対する有望な治療法であることに変わりはない。 8.予後

CAS発作後の最初の3ヶ月は、心血管イベントのリスクが最も高い重要な時期である …………………….

8. 禁煙とCCB療法が最も予後を左右する因子である。 CCBを継続する適切な期間を定義する明確なエビデンスはない。 心臓死はCAS患者の0〜10％であり、血管攣縮性狭心症の再発は3.9〜18.6％である。 日本人のCASは欧米人に比べて良好な転帰である。 高齢、Hs-CRPの上昇、多枝攣縮、有意なアテローム性病変、駆出率の低下は予後不良因子である。 致死性不整脈や心臓突然死の発生率も高い． 日本冠状動脈攣縮学会では，CAS患者を評価するために，リスクと予後の層別化スコアを作成している． 結論

CAS は複雑な多因子疾患であり，重篤な合併症を引き起こす可能性がある． 広い臨床スペクトラムが起因し，心臓突然死が発覚することも十分にあり得る。 そのため、早期に発見し、適切な治療を行うことが重要である。 CMRIはMINOCAの鑑別診断に重要な役割を果たすが、CASの診断におけるCMRIの有用性を強調するために、さらなる研究が必要である。