化学兵器剤と治療法のレビュー

その後、ホスゲンやシアン化合物など、より毒性の強い肺作用のある化学物質が軍用に検討された。3

1930年代から1940年代に開発された神経剤は、冷戦時代に備蓄されていた。 最近では、1980年代のイラン・イラク戦争、1995年のオウム真理教による日本のテロ事件、2017年のシリアでの攻撃で神経剤が使用された。

1997年に化学兵器禁止機構が化学兵器禁止令を制定したことにより、148カ国における軍事利用のための開発、使用、備蓄が抑止された3,4。

保護 & 除染

CWAs にさらされたすべての患者の効果的な治療には、適切な個人防護具（PPE）の使用と、第一応答者による早期の患者の除染が必要です。 多くの化学薬品が気化する可能性を考慮し、第一応答者は、フルフェイス呼吸装置、自己閉鎖型呼吸装置、および液体またはエアロゾル化した物質が浸透しない完全なスーツを使用して、初期評価を行う間、皮膚と気道を保護することが推奨されます5。 多くの救急車が皮膚を保護するためのPPEを携帯していますが、フルフェイスレスピレーターを携帯しているものはほとんどありません。

化学物質への曝露とリスクを最小限に抑えるために、適切なPPEを備えた第一応答者による早期の汚染除去は、患者や救急隊員のケアに必要不可欠です。

最初の汚染除去には、持続的な曝露と化学物質のエアロゾル化を減らすために、すべての衣類を脱いで密閉容器に保管することが含まれます。

さらに、すべての患者は水と薄めた漂白剤で徹底的に洗浄されるべきです。 目の洗浄ステーションは、露出を除去するために広範囲の目の洗浄のために使用されるべきである。

解毒剤は、化学兵器の除染を支援するために考慮されるかもしれない。 例えば、次亜塩素酸溶液はマスタードガスへの曝露から除染するために加えられるかもしれない。6

軍によって維持されているM291皮膚除染キットと反応性皮膚除染ローション（RSDL）も曝露中に利用できる。研究により、化学剤であるソマンに曝露した動物モデルにおいてRSDLで優れた除染を実証している7、8

神経剤

神経剤には二つの主要化学剤カテゴリがある。 G剤とV剤である。 最初に開発されたG剤は、サリン、シクロサリン、タブン、ソマンなどである。 V剤には次のようなものがある。 VE、VG、VM、VR、VX。

神経剤は有機リン酸塩に似た化学構造を持ち、アセチルコリンエステラーゼと共有結合して酵素を不活性化することができます。 アセチルコリンエステラーゼはアセチルコリンの主要な分解酵素である。

神経剤の遮断の結果、神経筋接合部でのアセチルコリンの利用可能性が増加することになる。 神経剤はまた、グルタミン酸受容体における効果および直接的な神経毒性効果を有することがある。4

神経剤中毒の臨床症状は、ムスカリン性およびニコチン性神経刺激の直接的な結果である。 ムスカリン神経刺激は、一般にSLUDGEとして知られる臨床症状を引き起こします：

• 唾液分泌、
• 流涙、
• 排尿、
• 下痢、
• 胃腸障害、
• 吐血などです。

  最も重要なことは、神経剤はより生命を脅かす臨床症状：
  徐脈、気管支痙攣および気管支収縮を引き起こすことです。

  ニコチン神経刺激は、筋肉の痙攣/発火、脱力、たるんだ麻痺および頻脈の臨床症状を引き起こします。 神経ガスに暴露された患者では発作がよく起こります。

  神経ガスへの暴露に関連した死亡率は高く、主に気管支痙攣および気管支収縮に続発する呼吸不全、またはてんかん状態から発生します。 潜伏期は曝露経路に依存する。 吸入暴露では、一般にほぼ即座に症状が現れる。 しかし、皮膚への曝露では、症状が現れるまで数分から数時間の潜伏期間がある。

  神経薬剤の薬理学は、治療オプションを理解する上で重要である。 神経剤はアセチルコリンエステラーゼをリン酸化して、酵素を不活性化する。 アセチルコリンエステラーゼ-神経剤複合体は、神経剤が酵素に永久に結合し、アセチルコリンエステラーゼを完全に不活性化する、老化と呼ばれるプロセスを経ることになる。 老化に要する時間は、神経ガスによって異なる。 ソマンの老化時間は1～2分と最も早く、VXの老化時間は30時間である。4,9

  

  治療

  神経剤中毒に対する単一の解毒剤はない。 神経剤中毒の治療は、3つの主要な要素を持つ多剤併用療法である。 1）アトロピン、2）ベンゾジアゼピン、3）オキシム。

  アトロピンはアセチルコリン受容体に対する競合的拮抗薬で、抗コリン作用がある。 神経剤中毒に伴う臨床症状の治療に役立つが、神経剤に直接作用することはない。 医療従事者は、アトロピン2mgを5～10分ごとに静脈内投与する必要がある。臨床症状の改善が見られない場合は、投与量を倍増できる。

  アトロピン注入も開始でき、滴定により呼吸作用（例．

  早期の挿管と人工呼吸器の使用は、神経剤中毒の患者のケアに不可欠であり、追加の治療が行われるまで必要であるかもしれない。 ベンゾジアゼピン系は、発作を管理するための自己注射器と治療レジメンに含まれる。

  オキシムは、神経薬剤のリン酸成分を結合する求核剤で、結果として神経薬剤をアセチルコリンエステラーゼから遊離させる。 プラリドキシム（2-PAM）、ハゲドーンオキシム（HI-6）、オビドキシム、MMB-4などがある。

  プラリドキシムは有機リン酸中毒の治療に用いられる一般的なオキシムだが、神経剤中毒には効果が限定的である。 いくつかの研究では、様々なオキシムの有効性を比較している。 in vitroとin vivoの両方の動物モデルで、ソマン、シクロサリン、VXの曝露に対して、HI-6は他のオキシムと比較して優れた治療法です10

  
  2017年4月にシリアのイドリブにある
  Khan Sheikhounでサリンガス化学攻撃の疑いがある複数の犠牲者が地面に横たわっている。 AP Photo/Alaa Alyousef via AP
  

  他の研究では、最適なレジメンにはHI-6、プロシクリジン、ケプラが含まれることが実証されている。 ラットモデルでは、この「トリプルレジメン」を1分と5分に投与すると、発作を防止または終了し、ソマン、サリン、シクロサリンの致死量および超致死量の死亡率を改善した。

  タブンへの曝露については、HI-6、ケプラ、プロシクリジン、オビドキシムの4重療法はタブンへの超致死曝露に役立つとする証拠がいくつか存在する11-13。

  もうひとつの有望な治療法は、有機リン酸加水分解酵素（OPHEs）である。 OPHEsは、神経剤-アセチルコリンエステラーゼ複合体を直接加水分解する酵素である。 現時点では、ヒトのブチリコリンエステラーゼ（BChE）が最も有望なOPHEです。

  しかし、これらの分子は現在、触媒能と生物学的安定性が限られています。 14,15

  最後に、ピリドスチグミンは、高リスク地域における神経剤中毒の予防薬として、特に潜在的なソマンへの曝露に対して軍によって使用されてきた。 ピリドスチグミンはアセチルコリンエステラーゼを可逆的に不活性化するカルバミン酸塩である。

  したがって、予防的ピリドスチグミンはアセチルコリンエステラーゼ結合部位を一時的に占有し、神経剤の結合を防ぐ15

  予防投与は8時間ごとに30mgを経口で行う。 しかし、ピリドスチグミンは血液脳関門を通過することができないため、中枢のアセチルコリンエステラーゼが神経剤に反応しやすいという制約がある。 今日、ナイトロジェンマスタード由来の化合物は、白血病やリンパ腫の化学療法として使用されています。

  マスタードガスは、DNAを架橋し、細胞の複製をブロックするアルキル化剤です。

  マスタード・ガスは、技術的にはガス剤ではありませんが、液体が蒸発したり、エアロゾルになったりして、吸入により暴露されます。

  マスタード・ガスは、一般に致命的な化学剤ではありませんが、それに暴露した人に急性および慢性医療障害を引き起こします。

  曝露量に応じて、患者は紅斑性発疹（低用量）だけか、壊死することもある大きく痛みを伴う水疱（高用量）を持つことがあります。

  さらに、皮膚水疱の出現に潜伏期間があり、除染と医療処置が遅れることもあります。 皮膚水疱は長期の皮膚色素沈着、永久的な瘢痕をもたらし、感染のリスクを高めます。

  患者は創傷ケアと水分管理のために専用の火傷センターで治療されるべきです。 さらに、ポビドンヨード溶液を使用することで、曝露直後に適用すれば、非水ぶくれ部位へのダメージを軽減できるといういくつかの証拠があります16

  マスタードガス曝露に続発する眼の損傷の初期症状は、痛み、羞明、強膜注入および流涙です。

  高用量曝露が大幅に発生すると角膜潰瘍を生じる場合があります17,18。

  目の損傷および暴露については、水による最初の目の除染、羞明管理のための暗色眼鏡、および目の包帯を避けるなどの支持的ケアがすべて推奨される16

  マスタードガス暴露による肺損傷も急性および慢性肺損傷を引き起こす。しかしマスタードガス暴露による長期の肺関連後障害は、深刻で消耗性の高いものである。 急性期には、マスタードガスによる肺損傷には肺水腫や肺出血が含まれます。

  後遺症には慢性閉塞性肺疾患（COPD）、喘息、閉塞性気管支炎（BOOP）などがあり、これらは線維性変化が起こることによって引き起こされます16、19

  マスタードガス暴露の患者の中には好中球減少や汎血球減少に苦しむ人が出てきます。 肺の症状と同様に、この検査異常の提示までに4～24時間の潜伏期間があることが多い。16

  治療

  支持的措置は、一般にマスタードガス暴露に続発する急性肺損傷に適応される。 患者は補助酸素、挿管および機械的換気を必要とするかもしれない。 さらに、N-アセチルシステイン（NAC）がマスタードガスによる呼吸器系損傷に有効な治療法であるという動物モデルにおける限られたエビデンスもある。 その抗酸化およびラジカルスカベンジャー特性により、動物とヒトの両モデルにおける研究研究は、NACが有効な治療法であることを示唆している16,20

  急性および長期治療段階の両方で、NACはマスタードガス吸入に伴う呼吸器症状の減少に貢献した。 さらに、NAC 単独またはクラリスロマイシンとの併用により、マスタードガス暴露に続発する BOOP 患者の肺機能が改善された20

  Asphyxiants

  一般の化学窒息剤には一酸化炭素、塩素、ホスゲンおよび硫化水素ガスが含まれる。 これらのガスはいずれも呼吸器系に毒性作用を及ぼします。

  塩素は、ポリウレタンやポリ塩化エチレン（PVC）の生産、化学溶剤の生産、水の殺菌など、さまざまな産業で使用されている窒息性ガスです。 その毒性は主に上気道に局在し、暴露後すぐに発生します。 21

  Phosgene もまた、農薬およびプラスチック産業で使用される窒息性ガスである。 22

  治療

  肺水腫はしばしば 24 時間まで遅延し、高い死亡率を伴います。 一般的な支持療法
  、利尿剤の静注、人工呼吸に加え、治療の選択肢は限られており、動物モデルで評価されているのみである。 23,24

  血液製剤

  救急隊員は、家屋火災の患者の世話をするときにシアンへの曝露にしばしば遭遇するが、それはCWAでもある。 青酸（シアン化水素）は弱酸性で、シトクロムC酸化酵素を阻害し、ミトコンドリア呼吸を停止させる。 シアンへの曝露は、摂取、皮膚吸収、吸入によって起こる。

  シアン中毒の患者は、頻脈、チアノーゼ、低血圧を伴う重度の苦痛を呈している。 最も顕著で生命を脅かす臨床検査値の異常は、重度の代謝性アシドーシスです。 発作は一般的で、心停止が起こることもある。

  現在、曝露を検出するための迅速なシアン化物血液検査はない。したがって、診断は文脈、臨床症状および臨床的疑いに基づく。

  治療

  シアン化物中毒の治療のために現在いくつかの解毒剤が利用できる。 ニチオドートとして知られるリリーキットには、亜硝酸アミル、亜硝酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウムという3つの必須医薬品が含まれています。 亜硝酸ナトリウムは、酸化的リン酸化酵素に比べてメトヘモグロビンとの結合親和性が高く、細胞呼吸の回復を助けるため、300mgを静脈内投与することがほとんどです

  亜硝酸は、メトヘモグロビンを酸化的リン酸化酵素と比較して高い親和性を持っています。 亜硝酸塩の投与に伴うリスクは、酸素運搬能力を持たない
  メトヘモグロビンの形成です。

  煙の吸入や肺損傷によりすでに低酸素症を患っている可能性のある住宅火災にさらされた患者では、亜硝酸塩療法の投与には大きなリスクが伴います。 チオ硫酸ナトリウムは、チオシアン酸塩の副産物を代謝する酵素であるロダナーゼの酵素活性を高める作用があり、

  この酵素の活性を高めることにより、シアンをより迅速に除去することができるようになります。 25,26

  ヒドロキソコバラミンは、シアン中毒に対する新しい治療法である。 1952年に初めて開発されテストされましたが、ヒドロキソコバラミンは2006年まで米国での使用が承認されませんでした。

  ヒドロキソコバラミンはシアンに対して強い結合能を持ち、シアノコバラミンまたはビタミンB12を形成します。 シアノキットは5gのヒドロキソコバラミンが含まれており、100mLの生理食塩水または乳酸リンゲル液に再構成され、7.5分かけて静脈内投与されます。

  シアノキットと同様に、投与時間が長いことと静脈内アクセスの必要性は、この薬剤が第一応答者の環境で使用されていることに関連する2つの制限です25, 26。

  より最近では、ニトロコビンアミドとスルファナゲンが筋肉内解毒剤として動物モデルでテストされている。 ニトロコビンアミドはコバラミン前駆体で、動物モデルで救助能力を実証しています。チオ硫酸と組み合わせると、さらに大きな救助能力があります27

  コビンアミドの静注はヒドロキソコバラミンと比較して、豚モデルの救助に同等の効果を発揮します28。

  この分子は、3-メルカプトピルビン酸の2つの部位を含んでいます。3-メルカプトピルビン酸モノマーはシアンを不活性化して、チオシアン酸とピルビン酸を生成します。

  サルバナゲンおよびサルバナゲンとニトロコビンアミドを組み合わせた動物試験では、死亡率が向上しましたので、サルバナゲンも将来有望な治療法になると考えられます(29)。

  フッ化水素酸

  武器としてはあまり使われないが、フッ化水素酸は電子工学、ガラスエッチング、その他の化学工業で使われる工業化学品である。 しかし、フッ化水素酸への無防備な暴露は、深刻な健康被害をもたらす可能性があります。

  Hydrofluoric acid is a weak acid easily absorbed by the skin that binds and depletes calcium and magnesium stores.フッ化水素酸は、カルシウムとマグネシウムの貯蔵を結合し、枯渇させる皮膚によって容易に吸収される弱い酸です。 フッ化カルシウムおよびフッ化マグネシウムの複合体は、軟組織に沈着します。

  局所フッ酸中毒の臨床症状は、露出した領域での激しい痛みを含んでいます。 全身毒性は通常、大きな体表面積の曝露、吸入および摂取曝露で発生します。

  心不整脈は、低カルシウム血症と高カリウム血症、フッ化水素酸曝露に伴う検査異常から生じることがあります。30

  治療

  フッ酸の治療には、これらのイオン貯蔵量を回復するためにカルシウムを静脈内投与することが含まれる。 医療提供者は、マグネシウムの静脈内投与とともに、グルコン酸カルシウムまたは塩化カルシウムの静脈内投与を行うことができる。

  局所グルコン酸カルシウムゲルを患部に直接塗布するか、グルコン酸カルシウムを局所的に浸透させることができる。 高カリウム血症は、インスリン/グルコース、アルブテロール、重炭酸ナトリウムおよび/または結合剤の静脈内投与などの標準的なレジメンで管理する必要があります。

  現場で、点滴なしで使用できる新しい治療法は、
  大規模な化学兵器の脅威から患者や軍人を守るために不可欠です。

  追加研究は、化学剤曝露に耐えた患者の長期健康経過を評価するためにも継続されるべきです。 (n.d.) Brief description of chemical weapons, chemical weapon as defined by the CWC. 化学兵器禁止機構. 2017年7月25日、www.opcw.org/about-chemical-weapons/what-is-a-chemical-weapon/ より取得。

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