National Comorbidity Surveyのデータから、双極I型障害（BPI）の患者は生涯にわたって高い確率でAxis Iに共存し、不安障害と物質使用障害の2つが最もよく共存する状態であることが明らかになっています1。 BPI患者59名のうち、93%が少なくとも1つの不安障害を、61%が少なくとも1つの物質使用障害を有していました。
最近では、National Epidemiologic Survey on Alcohol and Related Conditions（NESARC）の結果、BPI患者（n = 1411）は、特異的恐怖症（30%）、広場恐怖症を伴う/伴わないパニック障害（26%）、全般性不安障害（GAD）（25%）、社会恐怖症（24%）と不安障害を高い割合で合併していたことが示されています。2 Bauerら3は、臨床外来患者サンプルにおいて、不安障害の生涯割合はBPIで24％〜53％、双極II型障害（BPII）で16％〜46％であったと報告しています。3急速交代型BPIまたはBPIIの患者コホート（n = 566）のデータでは、患者の35％が生涯GAD、27％がパニック障害、7％が強迫性障害（OCD）であった4
双極性障害に物質使用障害が共存することも例外ではなく、規則となっている。 Epidemiologic Catchment Area研究では，BPIまたはBPIIの患者は精神疾患患者の中で最も物質使用障害の割合が高く，生涯アルコール使用障害の発生率は44％，生涯薬物使用障害の発生率は34％だった5。NESARCでは，BPIの患者の半分以上（58％）が生涯アルコール使用障害の既往があり，1/3以上（37.5%）が生涯薬物使用障害だった2。 外来臨床研究では，双極性障害に生涯物質使用障害が共存する割合は，BPIで42%～61%，BPIIで31%～48%であった。6-8
双極性障害における不安障害と物質使用障害の二重または多重共存の正確な割合は不明だが，双極性障害のこれらの共存の高い割合は様々な研究集団で観察されてきた。 これには、全国調査、双極性障害の研究ネットワークやプログラム7,9、退役軍人会の共同研究3、そして当研究センターが含まれる4。 私たちのサンプルでは、少なくとも31%の急速交代型双極性障害患者が不安障害と物質使用障害の両方を併発していた。
影響
不安障害の併存は、双極性障害患者のQOLに著しくマイナスの影響を与え、病気の早期発症、10-12より急速なサイクル、自殺行動、物質使用障害、9,11-14リチウムや抗痙攣薬への反応不良、14-16予後不良によって明らかにされた14,15,17,18。 急速交代型双極性障害患者の研究から、不安障害や物質使用障害の併存は、入院や自殺未遂のリスク上昇と関連することが示されました。19
治療の問題
Systematic Treatment Enhancement Program-Bipolar Disorder (STEP-BP) の結果では、不安障害と双極性障害の併存は通常治療不足であるが、抗うつ薬は併存する患者に対してよりよく処方されたことが示されている20。 より最近では、STEP-BPのデータから、試験開始時に現在不安の診断を受けていることがうつ病の再発リスクの増加と関連していること、前年度に不安を感じた日数の割合がうつ病の再発の独立した予測因子であったことが示されています21。 しかし、不安障害の十分な治療が双極性障害患者の経過および治療成績を変えるかどうかはまだ不明である。
新しい抗うつ薬、特にSSRIは原発性不安障害の治療に有効であることが証明されており、双極性障害患者によく処方されているが20、双極性障害の不安治療に用いることを裏付けるデータは存在しない。 抗うつ薬による躁病の問題は依然として論争の的となっているが22、特に気分安定薬を併用しない場合、抗うつ薬が躁病を誘発したり、双極性障害の経過を不安定にする可能性があるという証拠がある17,23-25。
統合失調症または双極性障害と物質使用障害のある患者の6年間の追跡調査では、ベンゾジアゼピンの治療は、ベンゾジアゼピン乱用の可能性を高めること以外は、測定結果とは関連がありませんでした（治療群15%対非治療群6%）26。 双極性障害と物質使用障害のある患者では，不安障害に対するベンゾジアゼピンの使用は明らかに慎重に行うべきである。 Mendelsらによる大規模な無作為化二重盲検プラセボ対照試験27では、DSM-IIIで診断されたGADの急性期治療において、トリフルオペラジンがプラセボよりも優れていることが明らかになった。この多施設共同試験では、ハミルトン不安評価尺度（HAM-A）において20点に等しく中程度から重度の不安症状を有する患者415人が、トリフルオペラジン2～6mg（n＝207）またはプラセボ（n＝208）に4週間ランダムに割り付けられて投与された。 有効性はHAM-Aおよびその他の尺度を用いて評価された。 5467>
デザイン性の低い試験において、他の定型抗精神病薬はGADや他の不安障害の治療においてプラセボより優れているか、ベンゾジアゼピンと同等の効果があるように思われた28。 非定型抗精神病薬に関しては，難治性原発性GADの治療におけるオランザピンの小規模ランダム化プラセボ対照試験（N = 20）が1件あるのみである29。 ある研究では，恐怖症-強迫神経症の治療において，クロリミプラミン投与群，クロリミプラミン-ハロペリドール投与群，クロリミプラミン-ジアゼパム投与群の3群間で，簡易精神症状評価尺度および入院多次元精神症状評価尺度による測定で差がないことが明らかになった30。 31
新しい非定型抗精神病薬の登場と、SSRIのOCD治療への効果が不完全であることが認識され、研究者は難治性OCDにおけるSSRI治療への非定型抗精神病薬の増強について研究しています。 難治性OCDに対するリスペリドン増強の小規模非盲検試験で良好な結果が得られた後32、リスペリドン、オランザピン、クエチアピンの有効性が非盲検または二重盲検プラセボ対照試験で評価された
さらに、これら3剤は慢性心的外傷後ストレス障害（PTSD）の治療にも検討された。 ほとんどの研究で、SSRIにリスペリドン、オランザピン、クエチアピンを追加することで、難治性OCDや慢性PTSDの治療において、プラセボよりも優れた結果が得られることが示されました。 28
双極性障害における共存性不安症状
双極性うつ病の急性期治療に関して，オランザピンとケチアピンを用いた2つの大規模無作為二重盲検プラセボ対照試験が存在する33,34。 Tohenら33 は、695名の患者（プラセボ、n=315、オランザピン、n=309、オランザピン-fluoxetine併用、n=71）のHAM-Aスコアを分析した。 ベースライン時のHAM-Aスコアは、3群間で同等であり、平均15.8点から17.1点の範囲であった。 8週間の治療後、オランザピンおよびOFCは、HAM-A総得点の低下において、プラセボに対して有意に優れていた。 5467>
ケチアピン試験では、患者をケチアピン600mg/日（n=180）、ケチアピン300mg/日（n=181）、プラセボ（n=181）にランダムに割り付け、511人（342人がBPI、169人がBPII）のHAM-A得点の変化を解析した。 オランザピンの試験と同様に、ベースラインのHAM-A平均スコアは3群間で同等であり、18.6点から18.9点の範囲であった。 8週目終了時、ケチアピンの両用量はプラセボと比較してHAM-A総得点を有意に減少させた（図2）。 事後解析では、ケチアピンは、不安気分、緊張、恐怖、不眠、抑うつ気分、知的、体性（筋肉）、泌尿器系症状のHAM-A項目をプラセボに比べ有意に減少させた35。 しかし、BPI患者のみ、プラセボと比較してHAM-A総スコアの有意かつ強固な減少を示した（図3）。
POSSIBLE MECHANISMS OF ACTION
不安の神経基盤は複雑で不明だが、血清神経系が関与している可能性がある。 最近では、不安発生におけるドパミン系の関与が推測されている。 扁桃体と中脳辺縁系ドーパミン系は、動物の条件付恐怖や不安、ヒトの不安障害に重要な役割を果たすと考えられている36-38> 不安を引き起こす環境は、ラットの扁桃体37、前頭前野39、40などの脳領域でドーパミン放出を増加させた41。 また、ラットのアンフェタミン慢性投与による不安誘発様反応は、ハロペリドール注射により完全に阻止された45。 同様に、他の抗精神病薬も条件付き恐怖の獲得をブロックすることができた46-48>ヒトにおける神経画像研究では、覚せい剤によるドーパミン放出の増加が、健常者の不安症状の増加と正の相関があることが実証されている49-52>
。 動物およびヒトの研究からのこれらのデータは、抗精神病薬によるドーパミンの作用の直接遮断が、不安症状を軽減する別の方法である可能性を示唆している。
IS USE OF ANTIPSYCHOTICS FOR ANXIETY JUSTIFIED?
不安障害の治療における抗精神病薬の良質データは、トリフルペラジンに限定されている。 これは、FDAによって原発性GADの短期治療に承認された唯一の抗精神病薬である。 現時点では、原発性または併存する不安障害における他の抗精神病薬の使用は適応外と考えるべきである。
難治性のOCDまたは慢性PTSDでは非定型抗精神病薬の併用が有用と思われ、不安症状を伴う双極性うつ病では単剤療法が有用と思われるが、結果はサンプルサイズが小さいか、不安症状の性質を系統的に評価していないために混乱したものであった。 したがって，原発性または併存する不安症状/疾患に対するこれらの薬剤の使用には注意が必要である。
不安は非常に複雑な現象である。 今のところ、すべての患者に効果的かつ安全に使用できる単一の薬剤は存在しない。 抗うつ薬、抗精神病薬、ベンゾジアゼピン系薬剤、その他の薬剤のリスクとベネフィットを治療開始前に全身的に検討すべきである。
特別な考慮事項
双極性障害患者の共存する不安障害の治療において、どの薬剤の使用も裏付ける有効性データはないため、潜在的副作用に注意を払う必要がある。 抗うつ薬については、双極性障害でない患者が経験する一般的な副作用に加え、双極性障害の患者は治療に関連した躁病/軽躁病を経験する可能性がある。 このリスクを最小限に抑えるためには、抗うつ薬が適応となった場合、気分安定薬による十分な治療が不可欠です。 双極性障害および物質使用障害の既往歴、特に現在の物質使用障害を持つ患者におけるベンゾジアゼピンの使用は、ベンゾジアゼピンの乱用/依存の可能性から、慎重に記録し監視する必要があります。 半減期の長い薬剤を使用することで、乱用や離脱のリスクを最小限に抑えることができる。
抗精神病薬は双極性障害における躁病/軽躁病や乱用/依存のリスクにはならないが、潜在的副作用の負担を無視することはできない。 非定型抗精神病薬による錐体外路症状（EPS）の有病率が定型抗精神病薬に比べて低いことから，臨床医はその使用を優先しているが，統合失調症や急性躁病の治療において非定型抗精神病薬によるEPSが生じることがある。 さらに重要なことは、一貫性はないものの、双極性障害がEPSの危険因子であるというエビデンスがあることです。 同様に、定型または非定型抗精神病薬で治療を受けている統合失調症患者においても、代謝異常が報告されている。 したがって，抗精神病薬で治療を受けている患者は，薬剤のクラスにかかわらず，代謝症候群と運動障害について注意深く監視されるべきである。
結論双極性障害と特定の不安障害を併発した患者のコホートに対してデザインされた薬理学的研究は存在しない。 低用量のトリフルオペラジンは忍容性が高く、原発性GADの短期治療においてプラセボより優れていた27。 非定型抗精神病薬（リスペリドン、オランザピン、クエチアピン）の併用療法は、難治性OCDまたは慢性PTSDの治療においてプラセボより優れていたが、これらの研究はサンプルサイズが小さいために混乱があった
双極性うつ病患者の不安症状を軽減するオランザピンとクエチアピンの予備データは、このクラスの薬剤は双極性障害の不安障害の治療に有望であるかもしれないと示唆している。 双極性障害と共存する特定の不安障害，特に物質使用障害のある患者を対象に，様々な非定型抗精神病薬の大規模な無作為化比較試験を行うことが急務となっている。 Psychol Med. 1997;27:1079-1089.
Grant BF, Stinson FS, Hasin DS, et al. 双極I型障害と軸IおよびII型障害の有病率、相関、合併症：アルコールと関連疾患に関する国家疫学調査の結果。
J Clin Psychiatry.
2005;66:1205-1215.
Bauer MS, Altshuler L, Evans DR, et al; VA Cooperative Study No.430 Team. 双極性障害を持つ多施設公共部門サンプルにおける不安、物質、および複合合併症の有病率および明確な相関関係。
J Affect Disord
。 2005;85:301-315.
Gao K
,
Ganocy SJ, Bilali S, et al. Pragmatic consideration in the comorbid presentation of anxiety disorder and substance use disorder in patients with rapid cycling bipolar disorder.双極性障害の患者における不安障害と物質使用障害の併存について。
第159回米国精神医学会総会;
May 20-25, 2006; Torontoで発表されました。 抄録NR 51.
Regier DA, Farmer ME, Rae DS, et al. 精神障害とアルコールおよび他の薬物乱用の併存率：Epidemiologic Catchment Area (ECA) Studyの結果。
JAMA.
1990;264:2511-2518.
Brown ES, Suppes T, Adinoff B, et al. Drug abuse and bipolar disorder: comorbidity or misdiagnosis?
J Affect Disord.
2001;65:105-115.
McElroy SL, Altshuler LL, Suppes T, et al. Axis I psychiatric comorbidity and its relationship to historical illness variables in 288 patients with bipolar disorder. J Affect Disord.
J Affect Disord. 2001;65:105-115.Alps, et al.
Am J Psychiatry
. 2001;158:420-426.
Chengappa KNR, Levine J, Gershon S, Kupfer DJ.のような、精神科の併存症がある。
Bipolar Disord.
2000;2:191-195.
Simon NM, Otto MW, Wisniewski SR, et al.Anxiety disorder comorbidity in bipolar disorder patients: data from the first 500 participants in the Systematic Treatment Enhancement Program for Bipolar Disorder (STEP-BP).The System of the Bipolar Dismor (バイポーラ治療強化プログラム、STEP).
2000;2:191-195.
Simon MW, Otto MW, Wisniewski SR, et al.
Am J Psychiatry.
2004;161:2222-2229.
Schurhoff F, Bellivier F, Jouvent R, et al. Early and later onset Bipolar disorders: two different forms of manic-depressive illness?
J Affect Disord
. 2000;58:215-221.
Carter TD, Mundo E, Parikh SV, Kennedy JL.（カーターティーディー、ムンドイー、パリクSV、ケネディーJL）。 双極性障害の転帰不良の危険因子としての発症年齢の早さ。
J Psychiatr Res.
2003;37:297-303.
Perlis RH, Miyahara S, Marangell LB, et al. Long-term implications of early onset in bipolar disorder: data from the first thousand participants in the systematic treatment enhancement program for bipolar disorder (STEP-BP).The system of treatment enhancement program (STEP) in the first 1000 participants.
Biol Psychiatry
. 2004;55:875-881.
Young LT, Cooke RG, Robb JC, et al. Anxious and non anxious Bipolar Disorder（不安障害と非不安障害）。
J Affect Disord
. 1993;29:49-52.
Frank E, Cyranowski JM, Rucci P, et al. 双極性障害患者の治療における生涯パニックスペクトラム症状の臨床的重要性.
Arch Gen Psychiatry
. 2002;59:905-911.
Feske U, Frank E, Mallinger A, et al. Anxiety as a correlate of response to the acute treatment of bipolar disorder（双極性障害の急性期治療に対する反応の相関としての不安）.
Am J Psychiatry
. 2000;157:956-962.
Henry C, Van de Bulke D, Bellivier F, et al. 318双極性障害患者の不安障害：有病率と病気の重症度と気分安定剤への反応への影響.2000;157:956-962.
Am J Psychiatry
.
J Clin Psychiatry
. 2003;64:331-335.
Perugi G, Toni C, Frare F, et al. 強迫性障害と双極性の併存：臨床特徴と結果の治療の系統的な探査。
J Clin Psychiatry.
2002;63:1129-1134.
Boylan KR, Bieling PJ, Marriott M, et al. 共存する不安障害の影響、双極性障害の患者のコホートの転帰について。
J Clin Psychiatry
. 2004;65: 1106-1113.
Gao K,Bilali S,Conroy C, et al. comorbid anxiety disorder and substance use disorder on patients with rapid cycling bipolar disorderの臨床上の影響。 第159回米国精神医学会総会
2006年5月20日-25日；トロントにて発表しました。
Simon NM, Otto WM, Weiss RD, et al. 双極性障害と併存する疾患に対する薬物療法：STEP-BDのベースライン・データ.
J Clin Psychopharmacol
. 2004; 24:512-520.
Perlis RH, Ostacher MJ, Patel JK, et al. 双極性障害における再発の予測因子：Systematic Treatment Enhancement Program for Bipolar Disorder (STEP-BP) による主要アウトカム。
Am J Psychiatry
. 2006;163: 217-224.
Gijsman HJ, Geddes JR, Rendell JM, et al.Antidepressants for bipolar depression: a systematic review of randomized, controlled trials.双極性うつ病に対する抗うつ薬：無作為化比較試験のシステマティックレビュー。
Am J Psychiatry.
2004; 161:1537-1547.
Altshuler LL, Post RM, Leverich GS, et al. Antidepressant-induced mania and cycle acceleration: a controversy revisited.抗うつ薬による躁病とサイクル加速：抗うつ薬による躁病とサイクル加速：論争を再考する。
Am J Psychiatry
. 1995;152:1130-1138.
Gyulai L, Bowden CL, McElroy SL, et al. 双極性うつ病予防におけるdivalproexの維持効果.1995;152:1130-1138.
.その他.
Neuropsychopharmacology
. また、躁うつ病の患者を対象に、気分安定薬の補助薬としてベンラファキシン、セルトラリン、ブプロピオンの急性期および継続試験を行ったところ、気分極性が軽躁または躁に切り替わるリスクがあることが判明した（2003；28：1374-1382、＜8010＞＜5467＞＜5327＞＜5327＞）。
Am J Psychiatry
. 2006; 163:232-239.
Brunette MF, Noordsy DL, Xie H, et al. Benzodiazepine use and abuse among patients with severe mental illness and co-occurring substance use disorders（重症精神疾患と併発する物質使用障害患者におけるベンゾジアゼピン使用と乱用）.
Psychiatr Serv
. 2003;54:1395-1401.
Mendels J, Krajewski TF, Huffer V, et al. Trifluoperazineによる全般性不安障害の効果的な短期治療.
J Clin Psychiatry
. 1986;47:170-174.
Gao K, Muzina D, Gajwani P, Calabrese JR.J Clin Psychiatry
.J Clin Psychiatry
. このような場合、「このような場合、どのようにすればよいのか？
J Clin Psychiatry
. 2006;67:1327-1340.
Pollack MH, Simon NM, Zalta AK, et al. 難治性全般性不安障害に対するフルオキセチンのオランザピン増強：プラセボ対照試験.Pollack MH, Simon NM, Zalta AK, et al.
Biol Psychiatry
. また、”beautiful “は “beautiful “を意味し、”beautiful “は “beautiful “を意味する “beautiful “と “beautiful “を合わせた造語です。
Prog Neuropsychopharmacol
. 1981;5:129-138.
McDougle CJ, Goodman WK, Leckman JF, et al. Haloperidol addition in fluvoxamine-refractory obsessive compulsive disorder: a double-blind, placebo-control study in patients with or without tics.フルボキサミンに抵抗性の強迫症患者を対象としたハロペリドールの追加試験（プラセボ対照のダブルブラインド試験）。
Arch Gen Psychiatry
. 1994;51:302-308.
Saxena S, Wang D, Bystritsky A, et al. Risperidone augmentation of SRI treatment for refractory obsessive-compulsive disorder（難治性強迫性障害に対するリスペリドンの増強）.
J Clin Psychiatry
. 1996;57:303-306.
Tohen M, Vieta E, Calabrese JR, et al. オランザピンとオランザピン-フルオキセチン併用による双極性障害の治療効果.1996
J Clin Psychiatry
.
Arch Gen Psychiatry
. 2003;60:1079-1088.
Calabrese JR, Macfadden W, McCoy R, et al. 双極性うつ病におけるケチアピンの二重盲検、プラセボ対照研究.
Am J Psychiatry
. 2005;162:1351-1360.
Hirschfeld RM, Weisler RH, Raines SR, Macfadden W; for the BOLDER Study Group.の項参照。 双極性I型またはII型うつ病患者の不安治療におけるクエチアピン：無作為化二重盲検プラセボ対照試験からの二次解析
. J Clin Psychiatry
. 2006;67:355-362.
Shekhar A, Sajdyk TJ, Gehlert DR, et al. The amygdala, panic disorder, and cardiovascular response.扁桃体、パニック障害、および心血管系の反応。
Ann N Y Acad Sci.
2003;985:308-325.
Pezze MA, Feldon J. Mesolimbic dopaminergic pathways in fear conditioning.恐怖の条件付けにおける前頭葉のドーパミン経路.
Prog Neurobiol
. 2004;74:301-320.
Vianna MR, Coitinho AS, Izquierdo I. 恐怖を動機とする学習の消滅における海馬と扁桃体の役割。
Curr Neurovasc Res
. 2004;1:55-60.
Wedzony K, Machowiak M, Fijal K, et al. 条件付ストレスがラット前頭前野のドーパミンの流出を促進する証拠：ジアゼパムと5-HT1A作動薬の影響に関する探索。
Synapse.
1996;24:240-247.
Yoshioka M, Matsumoto M, Togshi H, et al. conditioned fear stress on dopamine release in the rat prefrontal cortex.吉岡正勝, 松本正勝、戸恒 均、他：条件付き恐怖ストレスがラット前頭葉皮質のドーパミン放出に与える影響.
Neurosci Lett
. 1996;209:201-203.
Ladurelle N, Roques BP, Dauge V. ラットの家族的環境から新規環境への移行は、側坐核後部でCCK8によって誘導される細胞外ドーパミン流出の増加を延長させる。
J Neurosci
. 1995; 15:3118-3127.
Hegarty AA, Vogel WH. ラットにおけるストレス誘発性皮質ドーパミンの変化に対する急性および慢性ジアゼパム処理の効果。
Pharmacol Biochem Behav.
1995;52:771-778.
Dazzi L, Spiga F, Pira L, et al. Inhibition of stress- or anxiogenic-drug-induced increases in dopamine release in the rat prefrontal cortex by long-term treatment with antidepressant drugs.
J Neurochem
.Pira F, etc. (ラット前頭前皮質における、薬によるドーパミン放出のストレス誘発の抑制). 2001;76:1212-1220.
Dazzi L, Serra M, Spiga F, et al. Prevention of the stress-induced increase in frontal cortical dopamine efflux of freely moving rats by long-term treatment with antidepressant drugs.（抗うつ薬によるラットのストレス誘発性前頭前皮質ドーパミン流出増加の予防）。
Eur Neuropsychopharmacol
. 2001; 11:343-349.
Cancela LM, Basso AM, Martijena ID, et al. A dopaminergic mechanism is involved in the “anxiogenic-like” response induced by chronic amphetamine treatment: a behavioral and neurochemical study.慢性アンフェタミン治療によって引き起こされる「不安誘発性」反応にはドーパミン作動性メカニズムが関与していることを明らかにした。
Brain Res.
2001; 909:179-186.
Inoue T, Tsuchiya K, Koyama T. Effects of typical and atypical antipsychotic drugs on freezing behavior caused by conditioned fear.Inoue T, Tsuchiya K, Koyama T.は、条件付け恐怖によるフリーズ行動における抗精神病薬の効果について述べた。
Pharmacol Biochem Behav.
1996;55:195-201.
Ishida-Tokuda K, Ohno Y, Sakamoto H, et al. Cellotonin-2 and dopamine-2 receptor antagonist, perospirone (SM-9018) and other antipsychotications in the conditioned fear stress-induced freezing behavior model in rats.Evaluation of the new serum, the new therapy, and the novel antipsychots, and the other antipsychotics in the conditioned fear stress induced freezing behavior in rat.
Jpn J Pharmacol
. 1996;72:119-126.
Cavazzuti E, Bertolini A, Vergoni AV, et al. l-Sulpiride, at a low, non-neuroleptic dose, prevents conditioned fear stress-induced freezing behavior in rats.1996年、日本薬学会雑誌「日本薬学会誌」に掲載。
Psychopharmacology (Berl).
1999;143:20-23.
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Imaging endogenous dopamine competition with raclopride in the human brain.
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al.
Synapse
. 1994;16:255-262.
Laruelle M, Abi-Dargham A, van Dyck CH, et al. アンフェタミン挑戦後の線条体ドーパミン放出のSPECT画像化.
J Nucl Med
. 1995;36:1182-1190.s