David Margolis, MDへのインタビュー
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INTERVIEWER 小児の骨髄不全の診断や治療には、大人とは異なるアプローチがあるのでしょうか。 MARGOLIS：子供と大人は違います。 小児と成人では、診断が正しいかどうかを確認する必要があると思います。 骨髄不全があることを確認し、骨髄吸引と骨髄生検でそれを行うわけです。 そして、遺伝性骨髄不全症候群、つまり骨髄が機能しなくなるようなプログラミングの欠陥がないことを確認したいのです。 後天性骨髄不全症候群との鑑別が必要です。 ですから、若ければ若いほど、遺伝性骨髄不全症候群について考えることが重要です。 しかし、ここ5～10年の間に、大人でも骨髄不全の原因が遺伝性骨髄不全症候群であることが分かってきましたので、両方について考えておく必要があります。 親はどのようにして治療先を決めるのでしょうか。 マルゴリス：そうですね、選択肢を検討することがとても大切だと思います。 小児血液腫瘍専門医を選ぶことが最初のステップだと思います。 子どもはただの大人ではないので、小児血液腫瘍学のトレーニングを受けた医師を選ぶことが重要だと思います。 そして、担当医と良い関係を築き、担当医がこの特殊な病気について経験があることが重要です。 再生不良性貧血のお子さんを持つ親御さんにとって、これはがんではない、再生不良性貧血は白血病のお子さんとは違う扱いを受ける必要がある、ということを理解することはとても重要だと思います。 再生不良性貧血は白血病よりも珍しい病気なので、主治医と協力し、主治医がこの病気に関する経験を持っていることを確認することは常に役に立ちます。 幹細胞移植に適しているかどうかは、どのように判断されるのでしょうか。 マルゴリス：言葉は悪いですが、骨髄移植と呼ぶことにします。 血液幹細胞は、骨髄、臍帯血、末梢血のいずれからも得ることができ、それぞれのアプローチにリスクとベネフィットがあるのです。 まず、HLAに適合した兄弟姉妹がいるかどうかが重要な判断材料になると思います。 これは非常に早く確認すべきことで、できれば早く結果を得たいものです。 なぜなら、もし子どもが重度の再生不良性貧血と診断され、適合する兄弟がいる場合、その場で骨髄移植に移行することが子どもの最善の利益につながるというデータがあるからです。 つまり、これが第一の決定事項なのです。 もし、患者さんに適合する兄弟がいなければ、一般的にはATGとシクロスポリンによる免疫抑制療法を行うことをお勧めします。 免疫抑制療法を行った後、いつ骨髄移植を行うかは、リスクと効果、そして免疫抑制に対する反応に大きく依存します。 ですから、私が親御さんに勧めるのは、お子さんの組織型がどうなのか、非血縁ドナーの検索がどうなのか、ブルペンで非血縁ドナーを確保できるのか、ということを調べることです。 そして、2、3ヶ月後に、子供が免疫抑制に反応しているかどうかを判断するのです。 そして、再生不良性貧血に対する代替ドナー移植の経験がある移植医と相談し、リスクとベネフィットをケースバイケースで判断するのです。 骨髄移植はどのような流れで行われるのですか。 マーゴリス：私は、移植を4つのフェーズに分けて考えています。 最初の段階は、あなたが骨髄移植の候補者であることを確認することです。 あなたの臓器は健康ですか。 肝臓は健康ですか。 腎臓は健康ですか？ 肺は健康ですか？ 心臓は元気ですか？ 次の段階は、いわゆるコンディショニングの段階で、免疫抑制化学療法、免疫抑制療法、そして多分放射線療法を行い、新しい免疫系を受け入れる体の準備をします。 第三段階は、移植そのものです。 とても退屈で、あっけないものです。 血液前駆細胞を点滴で注入し、骨髄に到達させるだけです。 このプロセスの最後の部分は、私が「対処」と呼んでいるもので、コンディショニング段階と骨髄注入段階で行ったすべてのことに付随する副作用のことを指します。 1、2週間で終わる副作用もあれば、一生続く副作用もあります。 骨髄移植の副作用には、短期的なものと長期的なものがありますが、どのようなものがありますか。 MARGOLIS: 骨髄移植における短期的な副作用は、あなたが受けた化学療法の短期的な副作用が非常に多いのです。 化学療法が必要であればあるほど、副作用は多くなります。 感染症、感染症、感染症。 私たちが一番心配しているのは感染症です。 細菌による感染症、ウイルスによる感染症、真菌による感染症。 出血のリスクもあります。 それから、化学療法による毒性も。 心臓に負担をかけないか？ 肺を痛めないか？ 腎臓は？ 新しい骨髄が成長し始めると、移植片対宿主病が心配されます。これは、ドナーの免疫細胞と新しい家の間で起こる免疫反応です。 ドナーとの相性が良ければ、何も感じないこともあります。 また、検査で適合したドナーがいたとしても、新しいドナーが「もうカンザスにはいない」といって攻撃してくることもあります。 これが移植片対宿主病と呼ばれるものです。 少し皮膚がかぶれる程度の軽いものから、やけどをしたような皮膚や、ひどい下痢、ひどい肝臓障害になるような重いものまであります。 後期副作用とは、移植後1年、2年、3年後に見られる傾向のある副作用のことです。 これは移植の仕方によります。 移植に使う薬や毒物が少なければ少ないほど、後期副作用は少なくなります。 そのあたりは、主治医とよく相談してください。 不妊症になる可能性は？ 腎臓の問題、肝臓の問題、心臓の問題、肺の問題などが起こる確率は？ それぞれ異なる治療法には、予想される副作用があります。 骨髄移植のほかに、再生不良性貧血の治療にはどのような選択肢がありますか。 ATG、シクロスポリン、プレドニゾンを使って、免疫抑制を行うことができます。 私がいつも皆さんにお勧めするのは、NHLBIのウェブサイトです。 GoogleでNHLBIと再生不良性貧血を検索すると、NHLBIのホームページが見つかり、それと比較しながら試験内容を見ることができます。 他にも免疫抑制剤を使ったものがあります。 ジョンズ・ホプキンス大学では、シクロホスファミド（別名サイトクサン）を免疫抑制剤として使用しています。 ATGとシクロスポリンによる治療はどのようなプロセスで行われるのでしょうか。 MARGOLIS：一般的に、ATGはウマかウサギのものなので、ある種のタンパク質を別の種に入れるという副作用があります。 ですから、ATGを投与されると、アレルギーが心配になります。 呼吸困難、発疹、発熱が心配です。 ですから、少なくとも私たちの施設では、一般的に病院でATGを行いますが、どのレジメンを使うかによって、4日間、5日間、10日間となります。 ゴールドスタンダードは4日間です。 その後、2週間ほどプレドニンを投与します。 プレドニゾンを使うのは、ATGによる副作用を最小限に抑えるためです。 その後、患者は6ヶ月、12ヶ月、1年間シクロスポリンを服用します。 私たちはシクロスポリンを長期免疫抑制療法の基幹薬として使用しています。 患者は通常1日2回シクロスポリンを服用します。 シクロスポリンに耐えられない場合は、同じような免疫抑制剤であるプログラフを使用します。 私たちは、これらの薬の副作用をモニターしています。 医師は、ATGの2回目を受けるタイミングをどのように判断するのでしょうか。 MARGOLIS：素晴らしい質問です。 それは結局、患者さん、患者さんの年齢、最初の経過、そして他の選択肢に基づいた個々の判断になるのだと思います。 適合する非血縁者ドナーがいるのか？ 適合する非血縁者ドナーがいるか？ 初回の免疫抑制はどうだったのか？ というようなことを議論する必要があります。 骨髄移植を行う場合、診断後の骨髄移植が早ければ早いほど、より良い結果が得られますが、移植による副作用とのバランスをとる必要があります。 ですから、2回目の免疫抑制療法を行う場合、他の選択肢と比較して、どの程度の効果が期待できるかが問題となります。 私は常に、医師、患者、そして両親がじっくりと時間をかけてさまざまなシナリオを考え、何を目標とし、何を懸念するかという、非常に個人的な判断が必要であると見ています。 ATGとシクロスポリンによる治療には、長期的な影響がありますか。 MARGOLIS：ATG、シクロスポリン、プレドニゾンは、一般的に、移植に比べると、おそらく晩期副作用が少なく、非常によく耐えられます。 しかし、シクロスポリンは腎臓に影響を与えるので、長期間にわたって腎臓の機能を観察する必要があります。 私が一番心配しているのは、おそらくその点です。 再生不良性貧血が再発することも心配です。 また、骨髄が再生不良性貧血ではなく、クローン進化と呼ばれる、モノソミー7型MDSや、PNHのようなものに進化することも心配です。 再生不良性貧血とPNHの両方と診断された場合、どちらの病気を治療するのでしょうか。 MARGOLIS：それは本当に疾患の提示された特徴に依存します。 再生不良性貧血とPNHはベン図に当てはまるようなもので、ほとんどの再生不良性貧血の子供たちはPNH型の細胞の割合が非常に少なく、実際にあるのは再生不良性貧血なので、再生不良性貧血として扱います。 骨髄不全はごくわずかですが、溶血、高LDH、貧血など、PNHの症状がよく現れる人もいます。 学校、スポーツ、育児など、子供時代の通常の活動に参加できるほど元気になったら、親はどのように判断するのでしょうか。 MARGOLIS: 私たちは、患者さんが学校に行くことを奨励するようにしています。 リスクとベネフィットの考え方は、各家庭によって異なると思います。 学校での最大の問題は、学校がウイルスの温床になることです。ご存知のように、ウイルスは骨髄の働きを鈍らせる原因になります。 ですから、骨髄の回復を図ろうとする場合、学校内でウイルスが蔓延していると、みんな怖がるので、そこを何とかしようとするのです。 その他の通常の活動としては、自転車に乗ること-自分の血小板の数を理解し、ヘルメットを着用すること。 馬に乗る場合は、血小板の数を少し多めにする必要があります。 サッカーをする – これらはすべて、医師、子供、そして家族が個別に判断することです。 血小板の数値が高ければ高いほど、通常の活動ができると思います。 私たちの目標は、できるだけバブルを起こさないようにすることですが、多くの家族はバブルを好むと認識しているので、子供にとって最善のことをするために、家族と協力します。 子供に予防接種を受けさせる場合、どのような特別な注意が必要でしょうか。 MARGOLIS: ワクチンと再生不良性貧血については、死菌ワクチンか生ワクチンのどちらを扱っているかを知る必要がありますね？ 死亡しているワクチンは、再生不良性貧血の子供にはほとんど危険はないでしょう。 もし、免疫抑制状態にあれば、ワクチンは私たちが望むような反応を示さないかもしれません。 インフルエンザを例にとれば、再生不良性貧血の子どもたちには、インフルエンザワクチンの接種を勧めます。 インフルエンザを例にとれば、再生不良性貧血の子どもたちにはインフルエンザワクチンを接種することを勧めます。ワクチンは害にならないと思いますし、もし免疫反応があれば、インフルエンザにかかるのを防ぐことができます。 水痘（みずぼうそう）ワクチンや麻疹（はしか）ワクチンなど、生ワクチンは少し難しいので、免疫抑制の程度について医師と相談し、判断することになるでしょう。 再生不良性貧血の子どもが水泳、特に湖で泳いでもいいのでしょうか。 MARGOLIS: それはいい質問ですね。 個々のリスクとベネフィットがあります。 湖で泳がせる家庭もあれば、泳がせない家庭もあります。 私にとっては、好中球の数はどうなのか、ということです。 好中球の数が正常なら、おそらく湖で泳がせるでしょう。 好中球の数が正常なら、湖で泳がせるかもしれませんね。 親御さんからはおかしいと思われるかもしれませんが、泳いだ後はシャワーを浴びたいじゃないですか。 好中球の数が少ないほど、変な虫に感染しないか心配になると思うんです。 だから、もう一度、ここに共通するテーマのようですが、主治医に相談してみてください。 正解も不正解もないのでしょう。 主治医に自分の不安を伝え、好中球の数を見て、できる限りデータに基づいた判断をしましょう。 親は、子供がいつ緊急治療室や医者に行く必要があるか、どのように判断するのでしょうか。 マーゴリス：最初の質問は、血球数はどうなっているかということです。 血球数が低ければ低いほど、救急外来に行くきっかけが早くなります。 好中球数が500以下であれば、発熱があればすぐに救急外来に行くことを強くお勧めします。 好中球数が多ければ多いほど心配ないので、クリニックへの電話連絡で済むかもしれません。 いつ電話するかは、主治医と一緒に計画を立てる必要があります。 外傷の場合は、血小板の数によって異なります。 血小板数が20～30程度の軽い外傷で重症化した子供たちを見たことがあります。 ですから、主治医と一緒にゲームプランを立てるのもひとつの方法です。 しかし、意識を失うような外傷があれば、もちろん、血小板数が少ない場合はERに行く必要があります。 再生不良性貧血やその治療が、将来自分の子供を持つことに影響を与えることはありますか。 MARGOLIS：再生不良性貧血が、それ自体で不妊の原因になるというデータは知りません。 とはいえ、再生不良性貧血の治療が不妊の原因になることはあるかもしれません。 ATG治療、それ自体では、不妊の原因になるというデータは知りませんし、シクロスポリンもそうです。 しかし、骨髄移植は、使用する薬剤の強さによっては、不妊の原因になる可能性があります。 シアトルでは、CytoxanとATGの併用と適合した同胞への移植により、生殖能力が維持されるという素晴らしいデータがあります。 再生不良性貧血に対して、非血縁ドナーを用いた古い、より集中的な移植療法では、不妊の原因となりました。 新しい再生不良性貧血の移植では、その治療方針が不妊の原因になることはないと考えています。 しかし、まだ使い始めてから5年から10年程度しか経っていないので、本当の意味でのデータが出始めているところです。 私はいつもそのことを家族に話しているのですが、これらの超低線量放射線や低線量化学療法は不妊症と関連しないと思いたいのですが、10年、20年、30年やっていないだけで、陪審はまだ出ていないのです」
INTERVIEWER 再生不良性貧血は遺伝性ですか？ MARGOLIS：再生不良性貧血は、遺伝性の骨髄不全症候群であれば、遺伝する可能性があります。 ですから、後天性再生不良性貧血と遺伝性骨髄不全症候群の鑑別は、診断の最初の段階で行うべきことだと考えています。 後天性再生不良性貧血の場合は、遺伝性とは考えず、他の自己免疫疾患と同じように、自己免疫疾患の遺伝的素因がある可能性があります。 家族歴を調べると、再生不良性貧血の子供の家族にループスや甲状腺疾患、関節炎などが見つかることは珍しくありません。 再生不良性貧血のような自己免疫疾患を発症する遺伝的素因はあるかもしれませんが、現時点で実際に遺伝子を見つけることができる「遺伝的」な遺伝子異常ではありません。 再生不良性貧血の子どもには、生涯にわたってフォローアップやモニタリングが必要なのでしょうか。 MARGOLIS：それは場合によります。 彼らがどう反応するかによります。 黄色のリストバンドや赤と白のリストバンドは、病気であることを思い出させるものだと思います。 私たちの患者さんのほとんどは、言葉は悪いですが、病気が治ったので、おそらく一日単位でのモニタリングは必要ないでしょう。 しかし、年に一度の健康診断で医師の診察を受ける際には、そのような病歴を明らかにし、治療が骨髄移植であっても、ATGとシクロスポリンによる治療であっても、治療の副作用を監視することが重要であると思います。