市中肺炎における抗菌薬療法の期間。

Abstract

市中肺炎（CAP）は、感染症関連の死亡率の最も高い原因である。 CAPの適切な治療は困難であり，適切な抗菌薬療法を開始またはデスケーリングするために，迅速かつタイムリーに病因を特定することができないため，時に制限される。 そのため，処方者は，臨床的判断，地域の抗菌薬耐性パターン，場合によっては患者の希望などを考慮して経験的抗菌薬療法を選択することが多い． このような問題は，不適切な抗菌薬療法の長期化につながる可能性がある。 本総説では，CAPの管理に関する国際的なガイドラインから得られたエビデンスと推奨事項，および成人のCAPに対する抗菌薬療法の期間について具体的に検討した臨床試験について解説する。 抗菌薬短期投与と長期投与の臨床効果を比較した無作為化比較試験において，臨床効果，菌消失率，有害事象，死亡率に差はみられなかった。 プロカルシトニンなどのバイオマーカーを抗菌薬療法の開始と期間の目安にすることで，抗菌薬の総使用量と治療期間，医療費，抗菌薬耐性の発現リスクを低減できる可能性がある． 臨床現場において，抗菌薬スチュワードシップの介入は，CAPの管理を改善し，治療期間の短縮に役立つ可能性がある。 CAPでは “Less is more “であることもある

1. はじめに

市中肺炎（CAP）は、世界的に罹患率と死亡率の主要原因の1つである。 CAPの年間発症率は成人1000人あたり5～11例であり、年齢によって著しく異なり、非常に若い人や高齢者で高いことが知られている。 CAPの原因には、細菌、非定型病原体、ウイルスなど、さまざまな病原体が含まれる。 肺炎球菌（S. pneumoniae）はCAPを引き起こす最も一般的な細菌性病原体で、最大で症例の50％を占めると考えられています。 その他の一般的な病原体としては、インフルエンザ菌（H. influenzae）、モラクセラ・カタルハリス（Moraxella catarrhalis）、肺炎マイコプラズマ（Mycoplasma pneumoniae）、肺炎クラミドフィラ（Chlamydophila pneumoniae）、レジオネラ属菌、インフルエンザウイルスの報告がある

いくつかの専門機関が、抗菌療法の選択とタイミング、入院患者の静脈内療法から内服への移行に言及したCAPの診断と管理を改善する指針を作ってきた（表1） 。 しかし，抗菌薬療法の適切な投与期間に関するデータは少なく，発表されているガイドラインの間にもいくつかの相違がある。 臨床現場では7〜14日間の抗菌薬投与が一般的であるが，無作為化比較試験において長期抗菌薬の短期抗菌薬に対する優越性は証明されておらず，長期抗菌薬投与によるCAPの予防・治療が重要である．

2007年に米国感染症学会（IDSA）と米国胸部疾患学会（ATS）は、成人におけるCAPの管理に関するコンセンサスガイドラインを発表した：推奨は、CAP患者を最低5日間治療すること（証拠レベルI、強い推奨）、患者は48〜72時間無熱であるべき、治療中止までにCAP関連臨床不安定性の兆候は一つ以下とすべき（証拠レベルII、中程度の推奨）であった。 髄膜炎や心内膜炎などの肺外感染がある場合、または分離した病原体に対して最初の治療が有効でなかった場合、治療期間を延長することが推奨される（レベルIIIエビデンス、弱勧告）。 以前発表されたエビデンスに基づくガイドラインでは、ATSは肺炎球菌による肺炎に対して7～10日間の抗生物質コース、「非定型」病原体に対しては10～14日間の抗菌治療を推奨しています（レベルIIIのエビデンス）。 しかし、ATSのガイドラインでは、アジスロマイシンのような血清および組織半減期が長い薬剤を使用する場合、CAP患者を5〜7日間治療する可能性を認めている。

英国胸部疾患学会（BTS）のガイドラインでは、地域管理下の患者や合併症のない低・中等度重症の入院患者に対して7日間の抗菌薬療法を推奨している（ガイドラインステートメントのグレードC、エビデンス不十分） …。 重症肺炎の場合、より長い抗菌薬療法を提案し、臨床反応と微生物学的データ（例えば、黄色ブドウ球菌またはグラム陰性腸内細菌がCAPの原因菌と疑われるか確認された場合）により14～21日まで延長できる（ガイドラインステートメントのグレードC、不十分な証拠） 。 欧州呼吸器学会と欧州臨床微生物・感染症学会（ERS/ESCMID）の2011年合同タスクフォースは、成人のCAPの管理に関するガイドラインとして、プロカルシトニンなどのバイオマーカーの反応に基づいて治療期間を決定することを推奨している ..; いかなる場合でも、抗菌薬療法の期間は、体温や呼吸・血行動態パラメータなどの臨床的基準に基づいて定義された、反応する患者において8日間を超えないべきである（ガイドラインの声明グレードC2、証拠不十分、一つ以上の無作為化対照試験（RCT）から得られたが系統的レビューやメタ解析ではない）。

抗菌薬療法の最適期間の定義は、CAPの管理における重要な要素であると思われる。 短期間の治療が長期間の治療と同等の効果を示すことが証明されれば、治療期間の短縮は全体の抗生物質消費量に大きな影響を与え、コスト削減につながり、副作用や薬剤耐性菌の選択リスクも低減される。 最適な治療期間は、細菌の死滅に必要な時間、感染部位で適切な薬物濃度を達成するための抗菌剤の薬物動態および薬力学的プロファイルにも依存することになる。

短期抗菌療法の合理的な根拠は、適切な抗生物質が選択された場合、24時間以内に細菌量が著しく減少することを示すin vitro time-kill試験から得られる。さらに、濃度依存性の殺菌特性を示す抗菌剤の場合、殺菌効果は濃度時間曲線下面積（AUC）と最小阻害濃度（MIC）の比で最も有効になることによって向上する … CAPの治療期間について検討したRCTから得られたエビデンスを整理するため，同一薬剤を同一日量で異なる治療期間に使用した場合の有効性と忍容性を比較した研究を中心に検索を行った。 2.同一抗菌薬、同一用量、異なる治療期間

CAP患者において、複数のRCTにより、短期抗菌薬レジメンが長期抗菌薬と同等の有効性を示す可能性が示された（表2）。 オランダで行われた無作為化二重盲検プラセボ対照非劣性試験において，著者らは軽度から中等度のCAP（pneumonia severity index（PSI）スコア≦110）で入院中の成人患者を対象に，アモキシシリン（1 gを6時間ごとに静脈内投与）の3日間コースと8日間コースを比較検討した． 初回3日間の治療で実質的な改善がみられた患者を、5日間のアモキシシリン（750 mg、8時間ごと）またはプラセボの経口投与に無作為に割り付けました。 合計186名の患者が試験に登録され、そのうち119名が3日目に無作為に割り付けられた。 喫煙者数と入院時の症状が3日間投与群でより重篤であったことを除き，両治療群のベースライン特性は類似していた。 10日目（両群93％）、28日目（3日目群90％、8日目群88％）の治癒率は同等で、症状の消失、放射線学的結果、有害事象、平均在院日数は両群で同等であった。

成人CAP入院患者のコホートにおいて、セフトリアキソン5日間コース（1gを1日1回静注）は10日間コースと同等の効果があると報告された 。 同様にSiegelらは，中等症CAP患者に対する7日間と10日間の抗菌薬療法の有効性を比較した。52名の退役軍人にまずcefuroxime（750 mgを8時間ごとに静注）を2日間投与し，その後cefuroxime axetil（500 mgを12時間ごと）の8日間または5日間の経口投与を無作為に割り付けた。 5083>

テリスロマイシンは、ケトライドファミリーの最初のメンバーであり、耐性株を含む定型および非定型/細胞内呼吸器系病原体をカバーする活性スペクトルを示す。 その薬物動態と組織への浸透性により、1日1回の投与で短期間の投与が可能である。 多施設共同無作為化二重盲検並行群間第III相臨床試験において、テリスロマイシン経口剤（800 mgを1日1回、5日間または7日間投与）とクラリスロマイシン経口剤（500 mgを1日2回、10日間投与）の臨床効果の同等性を判断することを主要目的とし、CAPと同様の臨床・放射線所見のICU以外の成人入院・外来患者575人を登録したテリエらによって、この試験は実施されました . その結果、短期間のテリスロマイシン（5日間および7日間）と長期間のクラリスロマイシン（10日間）のレジメン間で、臨床効果、菌消失率、安全性が同等であることが示された。 さらに，5日間のテリスロマイシン群では，7日間のテリスロマイシン群（90.1％）および10日間のクラリスロマイシン群（85.1％）と比較して，数値的に高い遵守率（92.0％）が観察された。

フルオロキノロンとしてCAP治療に承認されているジェミフロキサシンは濃度依存的に殺菌活性を示し，短期の大量抗菌レジメンに有利と思われた． File Jr.らは、軽度から中等度のCAPの外来治療において、ゲミフロキサシン1日1回320 mgの短期コースの有効性を検証している。 この試験には、心疾患（高血圧、虚血性心疾患、うっ血性心不全）や肺炎の予後に悪影響を及ぼすことが知られているその他の疾患（糖尿病など）の既知の危険因子を持つ成人510人が含まれています。 臨床的治癒率に差は認められず，治療終了時の臨床的治癒率は両レジメンとも96％で，追跡調査でも同様であった（5日間群95％，7日間群92％）． 分離された病原体はS. pneumoniaeが最も多く，多剤耐性株を含む5日間治療群からの菌消失率は100％であった。 治療終了時の菌消失率は5日間投与群で94％、7日間投与群で96％であり、追跡調査では両群とも91％であった。 いずれのgemifloxacinレジメンも忍容性は良好であった。 有害事象による試験薬の投与中止はまれであった。 5日間投与群では1.2％、7日間投与群では2％であった。 アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）値の上昇は、最も一般的な薬物関連有害事象であり、ベースライン値で調整した後、両群間に差はなかった。 その他の有害事象は下痢と発疹のみで、両群とも発生頻度は2353>2%未満でした。 なお、発疹の発現率は5日間投与群で低く（0.4％、7日間投与群で2.8％）、さらに、5日間投与群では治療関連の重篤な有害事象が報告されなかったのに対し、7日間投与群では3件の治療関連の重篤な有害事象が報告されており、短期間のレジメンでは忍容性がより高まる可能性が示唆されています。 また，別の試験では，レボフロキサシン750 mg 1日1回5日間投与は，500 mg 10日間投与と同等の有効性が確認された。 しかし，この試験では，2種類の用量を用いていたため，短期間治療のみの有効性は評価できなかった。 著者らは、CAPに対する短期（≦7日）と長期（≧2日の差）の単剤療法を比較し、短期抗菌療法は臨床的治癒率、菌消失率、再発、有害事象、死亡率において標準治療期間と同等であることを確認した。 しかし，これらの知見が併用療法に応用できるかどうかは未解決である。さらに，重症CAP患者を対象とした臨床試験により，短期抗菌療法の有効性と忍容性を評価することが必要である。

3. 抗菌薬短期投与と長期投与の比較

アジスロマイシンは半減期が長く、肺内濃度が高いため、CAPにおける短期投与と長期投与の比較で最もよく検討される抗菌薬の一つである。 肺組織中のアジスロマイシン濃度は、500 mg単回投与後4日間まで、最も重要な呼吸器系病原菌の最小発育阻止濃度（MIC）以上に維持されることが示されている。 O’Doherty と Muller は、軽度から中等度の CAP の成人外来患者 203 例を対象に、アジスロマイシン（500 mg/日）1 日 1 回 3 日間投与と、クラリスロマイシン（250 mg/日 2 回、10 日間）内服の有効性および忍容性を比較検討しました。 臨床的成功率（94％ vs. 95％）は同等であり，両レジメンの有効性は同等であることが示唆された． 分離された病原体の97％がアジスロマイシン群で除菌されたのに対し、クラリスロマイシン群では91％であった。 これは、アジスロマイシンがクラリスロマイシンと比較して、H. influenzaeに対する優れたin vitro活性を示した以前の研究と一致している。 治療関連有害事象の発生率は，アジスロマイシン14％，クラリスロマイシン13％と，両群でほぼ同じであった。 しかし、クラリスロマイシンの投与により、2件の重篤な治療関連有害事象が発生し、早期の治療中止を余儀なくされた。 一方、アジスロマイシン群では、有害事象のために治療を中断した患者さんはいませんでした。 また、肝機能検査異常はクラリスロマイシン投与群でより多く検出されましたが（3％対1％、resp.）、この差は統計的に有意ではありませんでした（）。 1990年、Schonwaldらは12～80歳の異型肺炎患者101人を対象に、アジスロマイシンの5日間投与（初日500mg、2～5日目250mg）とエリスロマイシンの10日間投与（1日1回500mg）を比較検討した結果、短期間のアジスロマイシンを支持する研究結果が報告されている. 臨床的治癒率に差はなく，アジスロマイシンはエリスロマイシンに比べて忍容性が良好であった。 非定型肺炎の治療におけるアジスロマイシン3日間コースとロキシスロマイシン0日間コースの有効性と安全性を比較するオープン、無作為、多施設試験において、成人入院患者150人がアジスロマイシン（500 mg 1日1回、3日間）またはロキシスロマイシン（150 mg 1日2回、10日間）のいずれかを経口投与するよう無作為に選択されました。 臨床的治癒率（98.9％対94.3％）および有害事象（2.2％対5.7％）は同等であった． 2 つの試験で、アジスロマイシンのマイクロスフェア製剤の単回投与が評価されています。 Drehobl 氏らは、第 III 相多施設共同無作為化二重盲検試験において、軽度から中等度の CAP を有する成人外来患者 501 例の治療において、アジスロマイシンミクロスフィア単回投与 2 g とクラリスロマイシン徐放製剤（1 g/日、7 日間）の有効性および安全性を比較検討しました … 臨床的治癒率は，アジスロマイシンミクロスフィアで92.6％，クラリスロマイシン徐放性製剤で94.7％と，両群でほぼ同じであった。 さらに、2つのレジメンは細菌性病原体の根絶にも同様に有効であった（91.8％対90.5％、それぞれ、）。 両薬剤とも忍容性は良好であった。 特筆すべきは、アジスロマイシンのマイクロスフェアでは、すべての患者が治療を遵守していたのに対し、クラリスロマイシンを投与された患者の6％が7日間の全治療を完了しなかったことである。 5083>

D’Ignazio らは、軽度から中等度の CAP を有する成人 427 例を対象に、レボフロキサシン (500 mg/日) の 7 日間コースとアジスロマイシンミクロスフェアの 2 g 単回投与とを比較する無作為二重盲検非劣性試験を実施しています。 臨床的治癒率（89.7％ vs. 93.7％）および菌消失率（90.7％ vs. 92.3％）は同等であった。 有害事象はアジスロマイシン投与群の19.9％、レボフロキサシン投与群の12.3％で報告された（図1）。 ほとんどの有害事象の重症度は軽度から中等度であり、下痢が最も多く、アジスロマイシンとレボフロキサシンの患者でそれぞれ12.3％と4.7％に発生しました(p.18)。 有害事象は、両群で高かったコンプライアンス率（アジスロマイシン群100％、レボフロキサシン群95.3％）に有意な影響はなかった。

Léophonte et al. Léophonteらは、肺炎球菌由来が疑われるCAPの治療において、ゲミフロキサシン（320 mg 1日1回）の7日間コースとアモキシシリン/クラブラン酸（1 g/125 mg 1日3回）の10日間コースの有効性と安全性を比較した。 ATSガイドラインの層別化により，CAPによる死亡リスクが高いと判定された患者は，各治療群で17％以下であった。 各群の91％以上の患者が無作為化時点で入院していた。 Gemifloxacinの短期投与は，アモキシシリン／クラブラン酸の長期投与と少なくとも同等の効果があることが示された。 臨床的治癒率は，治療終了時にゲミフロキサシン群95.3％，アモキシシリン/クラブラネート群90.3％，追跡調査時に88.7％，87.6％であり，アモキシシリン/クラブラネート群では，臨床的治癒率は，治療終了時にゲミフロキサシン群15％，クラブラネート群20％であった． 細菌学的効果は，治療終了時でゲミフロキサシン群96.3％，アモキシシリン／クラブラン酸群91.8％，追跡調査でそれぞれ87.2％，89.1％であった。 重要なことは，CAPの重症度（死亡リスク）やスクリーニング時の菌血症を考慮すると，ゲミフロキサシンはアモキシシリン／クラブラネートに比べて高い奏功率を示したことである。 実際，CAPによる死亡リスクが高い患者の臨床成功率は，ゲミフロキサシン群100％，アモキシシリン／クラブラン酸塩群88％であり，菌血症患者では，ゲミフロキサシン群100％，アモキシシリン／クラブラン酸塩群91％であった。 薬剤関連事象は，ゲミフロキサシン群18.6％，アモキシシリン/クラブランタン群22.9％が報告された。 主な有害事象は，ゲミフロキサシン群では不眠，下痢，頭痛（各11.4％，8.4％，5.4％），アモキシシリン/クラブラネート群では下痢，不眠（各13.1％，5.2％）で，発生頻度（5％以上）としては，ゲミフロキサシン群で0.5％，クラブラネート群で0.5％，アモキシシリン/クラブラネート群で0.5％，ゲミロキサシン群で0.5％，クラブラネート群で0.5％であった。 また、発現率が5％以上の有害事象については、投与群間で統計学的な有意差は認められませんでした。 5083＞＜229＞Liらは15本の無作為化試験のメタ解析で，軽度から中等度のCAPの治療法として短期（7日以内）と長期（7日以上）を比較した。 これらの試験では、CAPに最もよく使用される4種類の抗生物質（マクロライド、フルオロキノロン、β-ラクタム、ケトライド）が使用されていたが、そのほとんどがアジスロマイシンの短期投与を対象としていた。 5083>

これらの結果から，CAPに対する短期間での治療は長期間の治療と同等の効果が期待できること（表3），さらに短期間の治療により患者のコンプライアンスが向上し，副作用が減少し，耐性菌の出現が抑制される可能性があることが確認された。 臨床の現場では、抗菌薬スチュワードシップによる介入がCAPの管理を改善し、治療期間の短縮に役立つ可能性がある。