桿状血管腫症（上皮性血管腫症）

診断に自信がありますか

桿状血管腫症（BA）の診断は、病理学的検査で確認した特徴的な皮膚病変を見つけることで行うことができます（図1）。 生検では血管増殖と微生物がWarthin-Starry銀染色で確認される（図2）。 患者は通常、免疫力が低下している。

図1.

図2.

病歴で注意すべきこと

BAはHIVによる免疫抑制状態の患者に最も多く発生する。 1990年から1998年にかけて行われた17,500人以上のHIV感染者を対象としたドイツの研究では、HIV感染者1000人あたり1.2人のBA症例が存在することが示されました。 アメリカの研究では、HIV関連カポジ肉腫の患者25～50人に1人の割合でBAが発生していると推定されている。

HAARTの導入により、BAの有病率は減少した。 HIV感染者では、BAを発症する数年前にBhに曝露されたことを示す血清学的証拠を有する者がいることが報告されている。 HIV感染者340名の血清試料を採取したところ、76名（22.3％）にBhおよびBqに対する抗体が検出された。 研究対象となった血清有病率に関するいくつかの因子（年齢、性別、静注薬物使用、CD4数）のうち、年齢のみが統計的に有意であった。

BAは、免疫抑制の他の原因を持つ患者、白血病および他の腫瘍性疾患の患者、および免疫抑制療法を受けている固形癌移植の受取人においても報告されている。

BAは男性に多く発症するようで、女性では未知の因子が保護作用を発揮している可能性が考えられています。 小児のBAは非常に稀であるが、免疫抑制者、免疫不全者の両方で報告されている。

バルトネラ感染症の本当の発生率は、ほとんどが報告義務のない疾患であるため、確定することは難しい。

猫ひっかき病と同様に、猫のひっかきや噛み傷がBAと強く関連している。 猫はBhの主要な保菌者であり、米国では最大で50%の猫がBhに対する抗体を持つことが確認されている。 培養陽性の猫はほとんど病気にならず、Bhを持たない猫との区別がつきません。 猫同士のBh感染はネコノミ（Ctenocephalides felix）に依存する。

最近、米国南東部で健康な犬の10％、病気の犬の27％にBhの抗体が見つかったと報告されたが、臨床的意義があるかは不明である。

BAは4℃で35日間保存した赤血球（赤血球にin vitroでBhを接種）中に生存していることが証明され、猫との接触（外傷性の有無）はドイツの研究でBAおよびHIV感染者21人のうち11人で確認されています。 このことから、無症状の献血者から採取した血液を輸血することにより、Bhに感染する可能性がある。

身体所見の特徴

BAでは、3種類の皮膚病変が描出されている。

化膿性肉芽腫様病変

皮下結節

高色素性硬結斑

化膿性肉芽腫様病変は1mmから数cmの範囲で変化することがある。 皮下結節は、より深部に位置し、直径数センチになることもある。

図3.

色素沈着斑は黒人患者に多く、境界が不明瞭な硬結した楕円形の斑として現れる（図4、図5）。 プラーク表面は凹凸があり，中央部は角質化することがある。 四肢に好発します。

図4.

Figure 5.Failure 5.Failure 4.Failure 5.Figure 6.Figure 7.Figure 8.Figure 9.Figure 9.Figure 9.Figure 10.Figure 10.Figure 10.Figure 10.

皮膚病変は孤立性または複数、数百にも及ぶことがあります。

BAの病変は、呼吸器、消化器粘膜（しばしば口腔内）、心臓、肝臓、脾臓、リンパ節、骨髄、筋肉、脳にも発生する。 BAの皮膚外病変は通常、緩徐な経過をたどりますが、死に至ることもある急性症状を示すことがあります。 皮膚病変はあってもなくてもよい。

BA患者は、しばしば発熱、体重減少、嘔吐などの体質的な症状を示す。

診断に期待される結果

Bhの培養は一次分離に2～6週間の培養を必要とし、全身疾患のない患者ではその分離はしばしば不成功である。 また、電子顕微鏡による菌の同定も可能である。

PCR-enzyme immunoassayは迅速な同定法である。 Bh遺伝子の増幅は、いくつかの研究で100%の特異性を示したが、感度は43%から73%にとどまっている。 PCR法は感度が一定せず、また高度に専門的な設備と人員を必要とするため、実用的とは言い難い。 診断法としては間接蛍光法(IFA)と酵素免疫法(EIA)の2つがある。 IgM EIAが陽性であれば急性期疾患を示す。 IgM抗体は持続期間が3ヶ月と短いため、発見される頻度は低く、陰性であっても急性疾患を除外することはできない。

IgG抗体も時間とともに減少し、1年後に陽性となるのは25%に過ぎない。 血清検査の欠点は、感度・特異度がまちまちであること、活動性と既往感染の区別がつかないこと、他のBartonella属菌との交差感度が時々あることである。 免疫抑制された患者では、抗体が検出されないことが多い。

BAの診断は主に臨床的評価と病理組織学的所見に基づく。検査評価は最初の疑いを確認するために用いられる。

カポジ肉腫との鑑別は、両疾患とも通常HIV感染者やその他の免疫不全の状態で発生するため、最も重要である。 BAは致死的な可能性があり，治療可能であるため，見過ごされると悲劇的な転帰をたどることがある。 まれにカポジ肉腫とBAが共存することがあるが、カポジ肉腫に特徴的な斑点、病変、表層斑はBAでは通常認められない。 BAがプラークとして現れる場合、病変の定義は曖昧であり、しばしば蜂巣炎に類似している。

病理組織学的な特徴からも、通常BAとカポジ肉腫の鑑別は可能である。 細菌の粒状の塊の検出は、BAの特徴的なマーカーである。 その性質はWarthin-Starry染色や電子顕微鏡で確認することができる。 両者とも血管増殖性であるが、カポジ肉腫の血管腔はスリット状であるのに対し、BAでは円形である。

内皮細胞はBAでは多角形であるが、カポジ肉腫では紡錘形である。 好中球は破片とともに多数存在し、間質はBAでは著しく浮腫んでいる。

化膿性肉芽腫様病変はBAの主な臨床症状の一つであり、病理組織学的にBAと類似しているため、臨床的にBAと区別がつかないことがある。 化膿性肉芽腫は孤立性であることが多いが、群発性病変や広く播種された病変も報告されている。

BAでは、BAの単一病変も発生するが、病変は複数であることが多く、形態も多様である。

組織学的にも異なっている。 化膿性肉芽腫の好中球は侵食病巣や潰瘍病巣にのみ存在し、顆粒状物質は存在せず、銀染色は陰性である。 BAと化膿性肉芽腫は臨床的にも病理組織学的にも類似していることから、類似の原因によるものではないかと考え、調査が行われた。

Bartonella bacilliformisによるVerruga peruanaは、病変が丘疹または結節で、一部は小結節、しばしば血管腫状または出血性であることからBAと類似している可能性がある。

過去数ヶ月に急性熱性疾患（オロヤ熱）があったことを記憶している患者はごくわずかである。 血管増殖の特徴を示すが、好中球の密集した浸潤を欠くverruga peruanaの生検を行う。 内皮細胞の細胞質にはBartonella bacilliformisが認められる。 Verruga peruanaはペルーおよび近隣のアンデス諸国の一部で流行しており、患者が流行している地域を訪れた場合のみ診断を考慮すべきである。

血管腫瘍、特に上皮性血管腫（好酸球増多を伴う血管リンパ系の増殖）は、臨床診断において診断困難を引き起こす可能性がある。 主に頭皮や顔面に単発あるいは多発の皮膚や皮下の結節が局在する。 上皮性血管腫では通常、末梢血好酸球増多がみられる。

生検では、小～中サイズの血管の増殖があり、しばしば小葉の構造を示す。 血管路は肥大した（上皮）内皮細胞によって裏打ちされている。

この疾患を発症するリスクのある人は？

Bhの感染に対する反応は、感染者の免疫状態に依存します。 免疫系に異常がない場合は、肉芽腫性反応となります。 Bartonellaの感染により、腫瘍壊死因子（TNF）γを介したTH1細胞反応が誘導され、肉芽腫性疾患（cat scratch disease）が生じる。 バルトネラは、宿主または標的細胞のサイトカインおよび成長因子を調節し、血管新生をもたらすと考えられている。 Bh感染に対する反応として、単球、内皮細胞、肝細胞はインターロイキン-8（IL-8）を産生する。

in vitroの血管新生アッセイでは、Bhによる細胞増殖と毛細血管変質はIL-8に依存していることが明らかになった。

BAでは宿主免疫状態によって病巣数と分布が決定されると考えられる。

病因

病態生理

BAは、潔癖性でグラム陰性、好気性、酸化酵素陰性の桿菌Bartonella henselae（Bh）、またはBartonella quintana（Bq）の感染により発症します。 Bhは猫ひっかき病の原因菌でもあり、菌血症症候群やペリオシス肝炎を伴うことがある。 Bqはtrench feverを引き起こす。

病理組織標本における菌の銀染色陽性、超音波検査、培養、血清検査により、BAにおけるこれらのBartonella属菌の役割が確認された。 BqではなくBhによるBacillary peliosisは、免疫不全の宿主に見られる特異な肝脾性Bartonella症である。 皮膚病変に見られるような血管増殖はなく，血液の混じった膿胞を形成することが特徴である。 消化器症状、腹部膨満、肝脾腫、発熱、悪寒、重度の貧血を呈する。

最も多い心症状は心内膜炎である。 肺の関与はまれで、肺炎や胸水の形をとることがあります。

Bh感染による神経学的合併症はまれで、最も一般的な症状は脳症です。

骨病変の臨床症状は、深い痛みを伴う結節で、X線写真では溶骨性である。

バルトネラ菌血症症候群は、倦怠感、疲労、食欲不振、体重減少、発熱などの複雑な症状を伴う症候群です。 症状は数週間から数ヶ月間認識されないことが多い。

Treatment Options

Erythromycin orally or intravenously

Clarithromycin

Azithromycin

Doxycycline

Rifampin

フルオロキノロン(Fluoroquinolone)?

Trimethoprim-sulfomethoxazole

Cephalosporins?

BA の治療は、臨床症状の程度と患者の免疫状態によって異なる。

Bh の in vitro の抗生物質の感受性とその臨床効果には大きな差があり、文献上では、Bh の感受性と臨床効果の差がある。 Bartonella属菌は、多くの抗菌薬に感受性があることが分かっている。 マクロライド，テトラサイクリン，β-ラクタム，セファロスポリン，リファンピン，シプロフロキサシン，トリメトプリム・スルファメトキサゾールはin vitroで静菌活性を示したが，アミノグリコシドのみがin vitroで静菌活性を示した。

BA治療に関する現在の知見は、対照研究よりもむしろ観察的なケーススタディに基づいている。

免疫不全の患者は通常、免疫不全の患者よりもはるかに良好で迅速な反応を示す。 BAは主に免疫力の低下した人に発症するため、治療に対する反応は早く、皮膚病変は治療開始1週間以内に消失し始め、4週間以内に完全に消失します。

8～12週間の治療を行うことが推奨されています。 再発が多く、維持療法が必要な場合が多い。

本疾患の最適な治療法

最もよく使われるのはマクロライド系抗菌薬である。 静菌作用しかないにもかかわらず、エリスロマイシンはBAに劇的な効果を示している。 Bq誘発内皮細胞増殖に対するerythromycinの効果を野生株とerythromycin耐性Bq変異体を用いて検討した。 その結果、エリスロマイシンは両Bq株によって誘導された真皮微小血管細胞の増殖を有意に抑制することが示された（図6、図7）

Figure 6.

Figure 7.

ドキシサイクリンとゲンタマイシンにはそのような効果はなかった。 これらのデータは、エリスロマイシンが静菌効果に関係なく、内皮細胞の増殖を著しく阻害することを示している。これは、BAにおける有効性の手がかりとなる可能性がある。 エリスロマイシンとして、1日2.0g（通常、500mgを1日4回）を経口投与する。 エリスロマイシンは、消化管不耐性の場合や吸収が悪いと予想される場合に静脈内投与する。

クラリスロマイシン（250mgを1日2回経口投与）またはアジスロマイシン（1日1.0g単回投与）を推奨するものもある。 クラリスロマイシンは胃腸の副作用が少ない。 経口投与後のクラリスロマイシンとアジスロマイシンの皮膚における薬物濃度は、エリスロマイシンのそれよりも高い。 ドキシサイクリン100mgを1日2回経口投与することも有効であることが分かっている。 エリスロマイシン，ドキシサイクリンのいずれかにリファンピン（300mg 1日2回経口投与）を追加した併用療法が，生命を脅かす重症の免疫不全患者に推奨されている。

フルオロキノロン系、トリメトプリム・スルファメトキサゾール、ナロースペクトル・セファロスポリンを使用した場合、治療失敗が認められている。

BAの皮膚外病変に対しては、同様の抗菌レジメンが使用されている。 治療法は罹患した臓器に依存し、より複雑な感染後遺症に対する有効な治療法についての知識は著しく不足しているため、詳細は本稿の範囲を超える。

患者管理

再発が多いため、BA患者の定期的フォローアップは必須である。 HIV感染者では、再発は患者の実際の免疫状態を反映している。 皮膚病変の再発の検出は臨床所見に基づく。 特に免疫不全のHIV感染者では、抗生物質の投与期間が3カ月未満になると再発する。

皮膚外病変を示唆する症状や徴候がある場合には、適切な画像検査やX線検査を実施しなければならない。

HIV感染者はレトロウイルス療法を受けなければならず、CD4カウントとウイルス量を定期的にモニターする必要があります。 免疫不全患者、特にHIV患者では、皮膚病変の有無にかかわらず、BAを鑑別診断に加えるべきである。

What is the Evidence?

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