はじめに
白血病は、骨髄における造血細胞の腫瘍性増殖と定義され、その後末梢血や他の組織へ浸潤していきます。 皮膚白血病の予後は悪く、診断から1年後の死亡率は80％です。
「皮膚白血病」という言葉は、腫瘍細胞によって引き起こされる特有の皮膚症状を指します。 しかし、皮膚症状は、必ずしも白血病の浸潤がなくても、白血病の患者さんに影響を及ぼすことがあります。 白血病は、白血病よりも頻度が高く、白血病の経過中に約25％～40％の患者さんに認められます。 皮膚白血病は、薬剤の副作用や腫瘍随伴症候群などの要因により、骨髄の汎血球減少（粘膜出血、皮膚蒼白、感染症傾向）に続発することがあります。
皮膚科の雑誌では、この疾患の報告はほとんどが単発で、ケースシリーズはほとんど発表されていません。 我々の目的は、皮膚白血病の経験を紹介し、この疾患の臨床的・組織学的特徴について議論することである。
材料と方法
我々は、20年間（1994～2014）に、3次皮膚科基準センターに属する当科で診断された皮膚白血病患者の記述的調査の結果を報告した。 皮膚白血病の診断で登録された生検検体をもとに，年齢，性別，皮膚・全身疾患の診断日（該当する場合），受診時の血液疾患の診断，発症形態，全身治療，転帰などの臨床経過のデータを収集した。 研究期間中に当センターで診断された全白血病症例に対する皮膚白血病症例の割合を確定するため、当院のデータベースから血液内科で診断された白血病症例数のデータを入手した。
結果臨床特性
臨床特性を表1に要約した。 研究期間中、血液内科で診断された白血病の症例は合計882例であった。 そのうち406例が慢性リンパ性白血病，298例が非特異的白血病，66例が慢性骨髄単球性白血病，58例が慢性骨髄性白血病，49例がナチュラルキラー細胞白血病，5例が毛状細胞性白血病であった。 同時期に当科で皮膚白血病と診断された患者17名（男性11名、女性6名）、すなわち全体の1.92％から生検標本を採取し、平均年齢62.5歳、中央値72歳であった。 血液学的診断では、12人が急性白血病（単球性4人、骨髄単球性3人、骨髄球性1人、形質細胞性樹状細胞新生物1人、特定不能3人）であった。 残りの5名は慢性白血病（慢性骨髄単球性白血病4名、慢性リンパ性白血病1名）でした。
Table 1.
Clinical Characteristics.
| 年齢 | 性別 | 診断日 | 診断年月日 病変 | 部位 | 病変発症日 | 治療法 | 結果 | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 82 | 男性 | CMML | 2012年9月 | 膿疱 | 顔 | 2014年3月 | 化学療法 | |||
| 2 | 60 | 男性 | AML M5b | 2009/8 | 歯肉過形成, EV結節 |
全身 | 2009年7月 | 化学療法と同種造血幹細胞移植 | 晩期再発 と高率リスクMDS |
||
| 3 | 79 | 男性 | DCL | 2006/10 | 斑状丘疹症 発疹 | 全身 | 2006年9月 | 化学療法 | 2008/8死亡 | ||
| 4 | 男性 | AML | 2006年7月 | EV papules | 全身 | Jul 2006年7月 | 同種造血幹細胞移植 | 寛解期 | |||
| 5 | 62 | 女性 | AML-…MD | 2004年8月 | 潰瘍 | 大陰唇 | 2004年11月 | 化学療法 | 2004/11死亡 | ||
| 6 | 54 | 女史 | AML | 2004年12月 | 結節 | 下肢 | 2004年12月 | 化学療法 | 2004/01死亡 | ||
| 7 | 72年 | 男性 | CLL | 2003年11月 | 痒疹 | 前腕部 | 10月 | 経過観察 | Stable | ||
| 8 | 74 | 男性 | CMML | 2003年1月 | 浸潤性紅斑性丘疹 | 腹部 | 2003/3 | フォロー・アップup | Died 04/2004 | ||
| 9 | 78 | 女性 | A-AML | Puriginous violaceous plaques | Trunk Limbs.Female |
女性 | Died 04/2003 | 2003年1月 | 化学療法 | 2003年05月没 | |
| 10 | 51 | 男性 | A-さんAML | EVプラーク | 腿 | 2002年1月 | 局所治療 | 安定 | |||
| 11 | 61 | 男性 | A-。AML | EV プラークと結節 | 全身 | 2002年2月 | フォローアップアップ | ||||
| 12 | 78 | 女性 | AML M5b | November 2000 | EV papules | Shoulder | 死亡 2002/02 | ||||
| 13 | 18 | 男性 | 皮膚白血病 | 1998 | プラーク | 腿 | 1998 | 追従者アップ | 安定 | ||
| 14 | 74 | 男性 | CMML | 1997年7月 | EV nodules | 1997年7月 | 電子線放射線治療 AMLに進行（1997年12月） |
死亡 1997/12 | |||
| 15 | 85 | 男性 | AML | EV 丘疹 | 体幹・下肢 | 1996年5月 | 異常なし 年齢 | 死亡 | |||
| 16 | 78 | 女性 | CMML | 1991 | Nodules | Trunk.B | D | CMML | 1995年12月 | 観察 | 1996年01月死亡 |
| 17 | 56 | 女性 | AML M5 | EV結節 | 全身 | 1995年4月 | HSCT | 死亡 |
A-。AML, aleukemic acute myeloid leukemia; AML、急性骨髄性白血病；AML-MD、急性骨髄性白血病、多系統異形成；Chemo、化学療法；CLL、慢性リンパ性白血病；CML、慢性骨髄性白血病。 CMML、慢性骨髄単球性白血病；DCL、樹状細胞白血病；EV、紅斑性-暴力性；HSCT、造血幹細胞移植；MDS、骨髄異形成症候群。
病変は四肢9例，体幹5例，顔面3例，外陰部1例で，最も多い症状は結節（7例），次いで丘疹（5例），赤斑（4例）であった。 顔面に2個の膿疱性病変があり皮膚白血病に適合すると相談した患者（非常に珍しい症例）がいたが，骨髄単球性白血病に特徴的な歯肉過形成は1例のみであった（図1）
A. 暴力的で浮腫状の歯肉、時折出血を伴う。 B. 皮下細胞組織の腫瘍浸潤（ヘマトキシリン・エオジン、原倍率100倍）.C. リゾチーム陽性。 gr1.
全身疾患との時間的関連は差がなく、5例は全身疾患を認めなかった（aleukemic leukemia cutis）。
診断後1年間に7名が死亡し，1名は治療のため血液内科参照施設に送られたため追跡不能となった。
組織学的特徴
10病変で真皮-表皮接合部の領域（Grenz zone）は温存され，8病変では主に血管周囲および付属組織周囲の浸潤，9病変では真皮を占める結節性浸潤が認められた（Table 2）。 皮下細胞組織は8例で侵されていた（Fig.2）。 臨床症状が毛包炎であった1例では、毛包を取り囲み浸潤したblasticな外観の細胞浸潤を認めた。 このような所見はこれまでに報告された中で初めてのものである。 真皮の膠原線維を切断して一列に並んだ細胞の存在は、17例中7例にしか観察されなかった。 壊死像，有糸分裂像，核の多形性はほぼ全例（16/17）に認められた。
Histologic Characteristics(組織学的特徴)。
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 合計 | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| グレンツゾーン | – | +の場合 | + | + | + | + | – | + | – | + | + | + | – | + | – | – | 10/17 | ||||||
| 血管周囲/付属器周囲浸潤 | + | – | + | + | – | +の場合。 | + | + | – | – 8/17 | |||||||||||||
| 結節性浸潤 | – | + | + | – | – | – | – | + | + | – | + | – | + | + | + | – | + | 9/17 | |||||
| 皮下細胞組織に影響 | – | + | + | – | – | – | + | + | – | + | + | – 8/17 | |||||||||||
| Single- （シングルファイル配列 | + | – | + | – | – | + | – | + | – | – | + | – | + | – | – | + | – | 7/17 | |||||
| 壊死・斑状出血 | + | + | + | +。 | + | – | + | + | + | + | – | + | + | + | + | + | + | + | 15/17 | ||||
| 核多形性 | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | +とすることにより、核多形性を改善することができる。 | + | + | + | + | + | + | + | + | – | + | 16/17 |
A. 2週間前に体幹と顔面に出現した褐色紅斑性結節を有する2歳男児。 B. 皮下細胞組織の腫瘍浸潤（ヘマトキシリン・エオジン，原倍率100倍）C. 免疫組織化学染色でリゾチーム陽性 gr2.
急性と慢性で組織所見を比較検討しました。 急性期で最も多い所見はGrenz zone（75% vs 20%）、結節性浸潤（58% vs 40%）、皮下細胞組織への浸潤（100% vs 0%）、慢性期で最も多い所見はコラーゲン束の間に一列に並んだ細胞（60% vs 33%）だった。
考察
血液幹細胞は骨髄系とリンパ系に分かれて、そこから血液細胞が発生する。 この前提に立つと、臨床の場では2種類の白血病が見られることになる。 急性骨髄性白血病は、皮膚白血病で最も頻繁に観察されるサブタイプで（最大10％～15％の症例で）、主に急性骨髄単球性白血病と単球性白血病があります。 リンパ性白血病は、一般集団では頻度が非常に少ないが、慢性リンパ性白血病の5％、前リンパ球性白血病の25％、成熟T細胞白血病の20～70％に皮膚病として見られることがある。5-7 当センターで診断された白血病の全症例割合と比較して皮膚白血病患者の割合が低いのは、皮膚症状のある患者が皮膚科に紹介されなかった、あるいは紹介されても生検標本を採取しなかった、あるいは全身治療のために早期に（すなわち皮膚症状が出る前に）血液内科参照施設に紹介されたことによる損失である可能性が考えられる。
患者を細かく分類すると、9人（52％）が急性骨髄性白血病であった。 リンパ系新生物については、1名（5.8％）が慢性リンパ性白血病と診断された。 臨床的には、下肢に結節（60％）、斑点（25％）、紅斑性褐色丘疹を示し、次いで上肢、背中、頭皮、顔面に現れるが5-9、これらは我々が観察した結果と一致している。 全身疾患との時間的な関連性の違いは見出せませんでしたが、検討した文献によると、ほとんどの場合、血液疾患と診断された後に病変が出現しますが、30％の症例では同時に、あるいは少なくとも10％の症例では先に出現しています（皮膚白血病）10，11。皮膚症状が出現した時点で、ほとんどの症例で髄外病変（主に中枢神経系レベル）が既に存在しており、一般に予後の不良を示唆することが分かっています。 本研究では，7名（41.17％）が診断後1年以内に死亡している． 12
病理組織学的には、一般に真皮表皮接合部にGrenz zoneの存在が確認される。 これは通常、皮下細胞組織を冒す血管周囲および付属器周囲または結節性浸潤、膠原線維を切断する一列に並んだ細胞群、および浸潤中の多数の分裂像および壊死細胞という形で現れる。 我々のシリーズでは、慢性白血病よりも急性白血病の方が皮下細胞組織への浸潤が大きく、この所見は文献上では観察されなかったものである。 細胞学的特徴は白血病の種類によって異なる。 例えば、急性リンパ性白血病では、細胞質が乏しく、多形核を持つ大型リンパ芽球が見られるが、慢性リンパ性白血病では、単形態浸潤の小型好塩基球性リンパ球が見られる5、6、12。-14
免疫組織化学では、骨髄性新生物はミエロペルオキシダーゼとリゾチームが陽性ですが、リンパ性新生物ではリゾチームの染色は陰性で、新生物は細胞の成熟とともにミエロペルオキシダーゼとターミナルデオキシヌクレオチジル転移酵素の陽性を徐々に失います5、14
最後に、皮膚白血病の治療は全身疾患のものとなっています。
結論
我々は一連の皮膚白血病の症例を提示し、この疾患が日常臨床および白血病患者において稀であることを念頭に置いて、この疾患の特異な臨床および組織学的特徴を説明した。 本疾患の臨床像は非常に多彩であり，診断は肉眼所見のみならず，追加検査や病理組織学の結果に基づいて行う必要があるため，我々の知見を普及させることが重要であると考えている。 病理組織学的に特徴的な所見は、芽球様外観と核の多形性、分裂、壊死を伴う細胞がコラーゲン線維を一列に切断し、皮下細胞組織への浸潤（主に急性型）である。 本研究は、主にレトロスペクティブデザインであることと、当センターで診断された全症例数と比較して、組織学的に皮膚白血病と診断された患者の割合が少なかったことに起因する制約がある。 白血病の臨床的・病理組織学的特徴を明らかにし，白血病の発症機序を詳細に検討するために，より多くの患者を対象とした新たな前向き研究が必要である．
データの機密性
著者らは、患者データの公開に関する所属機関のプロトコルに従っていることを宣言する。
プライバシーとインフォームドコンセントへの権利
著者らは、この論文に個人の患者データは登場しないことを宣言する。
利益相反
著者らは、利益相反がないことを宣言する。