細胞・組織培養療法は、現在他に適切な治療法がない多くの疾患の治療にますます使用されるようになっています。 これらの製品は、レシピエントの疾患、機能不全、または損傷した細胞、組織、または器官を置換、再生、または増強できるヒトまたは動物の細胞を含んでいます。 細胞や組織は操作されていない場合もあれば、患者に最終製品を投与する前に生体外でその生物学的特性を変化させることもできる。 細胞治療の例は伝統的な輸血から、自家幹細胞移植や同種移植による組織代替物といった最近のアプローチまで多岐にわたるが、
細胞や組織に基づく製品を作るために用いられる成分は、その出所や複雑さ、製造工程が大きく異なる場合がある。 このような材料は加工された細胞や組織製品の膨張、分化、活性に大きな影響を与えるため、最終製品の品質属性に大きな影響を与える可能性がある。 さらに、細胞や組織を用いた治療法は生物学的に複雑であるため、最終製品の分子特性を完全に把握することはできません。 そのため、細胞や組織を用いた治療法の品質を確保するためには、その製造に使用される成分の厳密な評価が必要となります。 2012年3月、米国食品医薬品局（FDA）は、Organogesis社のGintuitという組織工学的同種細胞製品（ドナー由来）の生物学的製剤承認申請（BLA）を承認した。 新生児包皮由来の培養ヒトケラチノサイトおよび線維芽細胞を含むウシコラーゲンからなるこの製品は、成人の口腔粘膜歯肉疾患の外科的治療に用いられる細胞シートです。
2012年には、米国外の国々でいくつかの間葉系幹細胞またはストローマ製品が承認を受けました。 カナダとニュージーランドの規制当局は、小児におけるステロイド抵抗性の移植片対宿主病の治療を目的として、同種骨髄由来のMSCからなるProchymal（Osiris Therapeutics）という製品に販売認可を与えています。 韓国では、変性性関節炎の治療を目的とした同種臍帯血由来MSC製剤（Cartistem）、クローン病患者の痔瘻を治療する自家脂肪組織由来MSC製剤（Cupistem）が承認されている＜2647＞ 構成材料 ＜2893＞製造原材料とは、治療薬の製造過程で用いられる出発物質、試薬、溶媒を指す。 原材料や中間製造成分の品質は、規制当局によって厳しく評価されています。 細胞治療製品に必要な複雑な製造成分の供給を適格に行うことは困難な場合があります。 一部の成分は当初研究用に開発されたものであり、製造に使用するには、供給者が分析証明書（CoAs）の一部として提供できる以上の品質試験を追加で行う必要がある。
補助材料（ancillary materials、ancillary reagents、process reagents）とは、最終製品には含まれないが、その製造において極めて重要な原材料のことで、医薬品品質システム要件に準拠した部品を使用することで細胞製品メーカーに保証を与え、規制機関は治療製品の品質評価そのものに集中することができます。 細胞・組織治療用の試薬には、血清、抗生物質、サイトカイン、成長因子、培養液、抗体、酵素などが含まれます。 多くのAMは、特定の細胞集団の成長や生存を促進するために使用されるため、細胞製品に深く、長期的な影響を与える可能性がある。 多くのAMはそれ自体が複雑な生物学的物質であるため、その品質特性の評価は困難な場合がある。 近年、咳止めシロップ、ヘパリン、乳児用粉ミルクの意図的な不純物混入事件など、世界的なサプライチェーンの問題により、原料の品質に関する懸念が増幅されている（1）。 そのため、細胞治療に使用されるすべての材料を慎重に精査し、不純物や有害物質の混入を防ぐとともに、最終的な細胞製品の安全性、有効性、一貫性を確保することが必要である。 USPの規格は、モノグラフ、一般章、一般通知の形で、米国薬局方（United States Pharmacopeia）と全国処方箋（USP-NF）の両方に掲載されています。 また、USP標準物質（RS）として知られる化学的および生物学的な標準物質も提供しています。 USPの標準物質は、文書であれ、モノグラフの構成要素として使用される標準物質であれ、適切なUSP専門委員会によって適切であるとみなされなければならないのです。 細胞や組織に基づく治療の使用が増えるにつれ、USPはそのAMの資格のために、より多くのコンペンディアルスタンダードを開発し続けています。 最終的には、細胞治療がコンプライアンス要件を満たすためには、AMの品質に関する保証が不可欠となります。 米国連邦食品医薬品化粧品法（FDCA）の不純物及び不当表示に関する規定は、特に同一性、強度（効力）、品質及び純度に関する多くのUSP-NF規格を参照することにより組み入れている。 しかし、USPはその規格を施行する責任はない。 そのような施行は、FDAおよび米国やその他の国の政府当局の責任である。
規制と指針
現在、世界の規制枠組みの中にAM規制は存在しない。 しかし、FDA、ICH（International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use）、ISO（International Organization for Standardization）などが、成分や原材料（AMを含む）に関する一般的なガイダンスを行っています。 しかし、これらのガイダンス文書では、製造業者がAM適格性評価プログラムをどのように開発し、実行すればよいかについての詳細は限られている。 米国連邦規則集（CFR）パート210および211に概説されている完成医薬品に関する現行の適正製造基準（CGMP）規則に記載されているように、AMもコンポーネントおよび製品に接触する容器に類似することがあります（2, 3）。 AMはまた、21 CFR Part 1271で定義される「供給品および試薬」ともみなされる(4)。 そのため、FDAは細胞・組織ベースの製品を361（「最小限の操作」）または351（「最小限の操作より多い」）製品として規制しています。
最小限の操作の361製品では、市場参入に新薬申請（NDA）またはBLAの提出は必要ではありません。 しかし、そのような製品は、伝染病の持ち込みや感染を防ぐために、組織や
ドナーの適切なスクリーニング、識別、およびテストを保証する現在の優良組織規範（CGTPs）に準拠する必要があります。 361製品に使用されるAMは、品質について前向きに評価する必要はない。 しかし、そのような製品の製造に使用される施設はCGTPに準拠しているか検査され、AMに関する記録や仕様は検査中に評価されます。
「最小限の操作以上の」ヒト細胞、組織、細胞または組織ベースの製品（HCT/Ps）の販売には、より複雑な規制への遵守が必要です。 これらの製品はCGTPsとCGMPsの両方を遵守する必要があり、スポンサーはINDとBLAの両方を提出しなければならない。 また、IND審査、BLA事前審査、GMP審査において、AMの品質に関するプロスペクティブな評価が行われます。 351製品のAM品質評価は、ヒトおよび動物由来のAMに対するFDAの特別な要件があるため、より詳細に行われます。 堅牢な認定プログラム、同一性試験、AM除去の実証は、これらの製品の評価に用いられる重要な要素の一部に過ぎません。
HCT/Psに特に適用されるガイドラインに加え、完成医薬品に関する多くの一般規制ガイドラインも細胞・組織製品に適用されています。 ICH Q7及びQ10品質ガイドラインとともに、2006年のFDAガイダンスでは、治療用製品（AMを含む）と接触するあらゆる材料を検査するための品質システムモデルについて説明している（5, 6）。 このような評価の目的は、サプライヤーが仕様を満たす材料を提供し、医薬品メーカーが外部委託の活動および購入材料の品質を管理するためのプロセスを有することを確実にすることである。 これには、サプライヤーの選定や受入材料のモニタリングが含まれる。 ほとんどの規制機関は、プロセスや活動を開発、評価、文書化、監視するための強力な医薬品システムの構築の必要性に同意している。
製造業者に関する考察
ほとんどの低分子医薬品や多くの生物学的製剤とは異なり、細胞や組織に基づく治療法は通常、生きた細胞を培養、試験、包装する装置やプロセスを含む独自の製造環境で生産されます。 細胞治療の開発の最初のステップは、ヒトのドナーから材料を採取することである。 採取された材料はその後、GMP環境下で操作および/または加工され、患者に投与される。これも通常、臨床環境下で行われる。
細胞治療薬の特性評価は、一般的に従来の医薬品とは異なる。 従来の低分子医薬品の製品精製方法は高度に洗練されており、最終製品に目的の医薬品有効成分（API）と賦形剤以外のものが存在しないことを証明するために検証されることがよくあります。 しかし、細胞や組織を用いた治療法は生物学的に複雑であるため、そのような決定的な分子特性解析は不可能である。 このような治療法が製造され、試験される過程は独特であるため、すべての構成要素の製造について慎重に適格性を確認する必要性が強調される。 その他の重要な検討事項には、製造環境、オペレーターのばらつき、製造装置などがある。 最終的には、品質システムのアプローチは、すべての細胞製品のコンポーネント、プロセスのばらつき、原材料のトレーサビリティ、クリーンルーム環境の環境試験、その他多くのことに適用することができます
細胞治療製品と従来の医薬品とのもう一つの大きな違いは、最終製品の製造に使用する原材料の数と複雑さです。 細胞治療薬の開発には、化学合成で作られる医薬品よりも多くの複雑な原材料が必要とされることが多いのです。 そのため、製造業者にとっては、どの成分が品質にとって最も重要であるかを判断することが重要である。 細胞製品の製造中に添加される場合、一部の原料（例えば、サイトカインや成長因子などのAM）は、細胞の成長、分化、機能に影響を与える可能性がある。 AMの品質にばらつきがあると、最終的な細胞治療製品の品質に影響を与える可能性がある。
図1に示すように、細胞が製品開発および製造のさまざまな段階を経るにつれて、品質を確保するためのさまざまな措置が取られうる。 製造者が細胞治療製品の承認申請書を提出する際、規制当局は最終製品の製造に使用されるAMの適格性に関する情報を要求することがあります。 製造者が開発プロセスを通じてAMの適格性確認を行っていない場合、AM供給者から自社の適格性確認プログラムに関する情報を要求する必要があるかもしれない。 そのような情報が限られていたり入手できなかったりする場合、規制当局の承認プロセスが大幅に妨げられる可能性があります。
AM の製造プロセスの性質は、細胞製品メーカーにとって重要な考慮事項です。 AMの中には、それ自体が医薬品として承認されているものもあります。 たとえば、ヘパリンやインスリンはGMPグレードの材料として入手可能で、細胞製品の製造によく使用されます。 しかし、エンドユーザーは医薬品グレードのAMが細胞製品製造に使用するのに適した品質特性を示しているかどうかを判断しなければならないことに変わりはない。 さらに、医薬品には細胞培養では好ましくない安定剤やその他の添加物が使用されることが多い。
リスクに応じた補助材料（AM）のアプローチ
Tier 1: 治療薬や生物製剤、医療機器、移植用材料として使用される、低リスクで高度な品質の材料
Tier 2: GMPに準拠して製造され、AMとしての使用が意図された低リスクで特性の良い材料
Tier 3: 治療薬や生物製剤として使用され、GMPに準拠して製造された高リスクで特性の良い材料 Tier 3: 医療機器や移植用材料、医療機器、移植用材料としての使用が意図された低リスクで高特性の材料 AMとしての使用を目的としない中程度のリスクの材料（体外診断用または試薬グレードの材料として製造されることが多い）
Tier 4: 高リスクの材料、CGMPに準拠して製造されておらず細胞製造での使用を目的としない
細胞治療開発中のAM使用に伴うリスクを評価する場合、メーカーは適格材料（例…）を用いることの利点を比較検討する必要がある。g., USPグレードの材料）を製品開発の早い段階で使用することの利点を検討すべきである。 開発初期に適格な材料を導入することで、製品のライフサイクルの後半でサプライヤーを変更する必要がなくなり、リスクを低減することができます。 細胞や組織を用いた製品は投与後長期にわたって患者の体内に留まり、増殖する可能性があるため、製品に接触するすべての材料が製品開発のすべての段階で適切に試験または認定されることが妥当な目標である
USPのツールとしての規格
補助材料の概要 上述の通り、細胞治療薬の適格性評価には独特の課題がある。 USPの一般的な章では、HCT/Psの製造、特性評価、試験において、これらの課題を克服するための優れた実践に関する情報を提供している（7）。 この章ではまた、AMが最終製品の品質に与える潜在的な影響についても論じている。
USPの情報提供のための一般章は、適切なAM資格プログラムの開発に関心を持つメーカーが利用できる別のツールである(8)。 この章では、ロット間およびベンダー間の変動、トレーサビリティ、使用の適合性、完成品の品質と安全性への影響、およびその他の重要なパラメータなど、補助材料の認定プログラムが取り組むべき事項を論じています。 本書では、原料、使用濃度、識別のための試験、製造工程など、識別のための重要な要素について説明しています。 この章では、開発の初期段階におけるAMの選択の重要性、微生物学的評価、動物由来製品（伝達性海綿状脳症に関連するものなど）のリスク評価について記述されています。 2647>
「リスクベースのアプローチ」ボックスが示すように、この章では適切な AM 選択の重要性を強調し、重要な材料を分類するための 4 つのリスクベースのカテゴリについて説明しています。 階層1には、承認された医薬品（例：医薬品グレードのヘパリン）のような低リスクで高度な品質の材料が含まれます。 Tier 2 AMは、AMとして使用することを意図した、低リスクで、十分に特性化された材料です。 Tier 3には、リスクが中程度の材料が含まれ、多くの場合、AMとしての使用は意図されていません（例えば、他の用途や産業で使用される試薬グレードの材料）。 高リスクの材料はTier 4に分類されます。 これらの材料は、CGMPに準拠して製造されていない、あるいは細胞治療製造に使用されることを意図していない。 これらのカテゴリーに基づき、企業は自社のAMの適格性評価やリスク低減のための活動を考案することができます。 表1はTier 1 AMの例であり、製造における用途を列挙し、適格性評価またはリスク低減活動を提案している
表1:
表2は、適格性レベルについてさらに詳しく説明し、リスク評価が完了し重要なコンポーネントが特定された後に実施する必要があるリスク低減アプローチについて述べています。 細胞治療製品のリスクレベルが最低から最高へと上がるにつれて、そのリスク評価とリスク低減に関連する作業量は増加する。 特に、AMがヒトや動物由来の場合、不定形試薬のトレーサビリティと管理はリスク低減の重要な要素であり、いくつかの重要な要素の緩和に取り組む必要がある
表2:
AM規格に対するUSPのアプローチ。 章からの一般的な情報を基に、USP-NFの他の一般的な章では、細胞製造アプリケーションで使用される特定のタイプのAM製品に関連する品質属性の試験の実施についてより詳細な情報を提供しています。 そのような章には、 , , および (9,-14) が含まれます。 これらの章における試験仕様は、AM製造におけるプロセスの一貫性と検証された試験方法に基づいています。 さらに、USPは、製造者がUSP文書規格に従って製品やAMを試験する際に使用できる物理的なRSを提供しています。 これらのRSは、最終製品に残留するAMを検出する方法を開発するために有用です。
今後のワークショップ
2013年11月7～8日、USPと国際細胞療法学会（ISCT）は、メリーランド州ロックビルで、「細胞・組織ベースの再生医療製品」ワークショップを開催する予定です。 細胞・組織ベースの再生医療製品：特性評価からコンペンディアルアッセイまで」。 このワークショップでは、産学官の主要な関係者が集まり、細胞・組織ベースの製品の特性評価試験法の定義における機会と課題を特定するとともに、優先順位を設定し、米国薬局方-全国処方箋に含める準備が整った試験法を確認します。 ワークショップの詳細および登録については、http://uspgo.to/cell-tissue.
動物由来のAMは、動物-ヒト疾患伝播のリスクだけでなく、動物タンパク質に対する免疫原性反応の可能性から、ヒト用の治療薬の製造には使用しないことが推奨されます。 後者は、製品が反復投与レジメンで使用される場合、大きな懸念となる。 牛胎児血清（FBS）のような動物由来のAMに代わる適切なものがない場合、細胞製品の開発者は、許容できる試験仕様を満たすように強力な適格性評価プログラムを用いて評価された材料を使用しなければならない。 USPの一般的な章と章は、それぞれトレーサビリティアプローチと適格性評価戦略に関する貴重なツールを提供しているが、章はFBSのような材料の重要な品質特性を評価するためのツールを提供している。 AMの品質属性の重要性は、AMが使用されるアプリケーションによって異なります。 USP RSと比較することで、AMの同一性と機能性を確認することができます。
USPは、細胞培養製造によく使用される多くの組み換え成長因子やサイトカイン（例えば、インターロイキン4 (IL-4), granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF), tumor necrosis factor alpha (TNF-a) そしてFGF2やEGF 成長因子の標準試験法および標準物質の開発を進めています。 USP総章では、いくつかのサイトカインと成長因子（IL-4とFGF2）を取り上げ、今後の改訂で他のものも含める予定です。 IL-4のUSP RSは、セルベースアッセイを用いてRS物質に特定の活性を割り当てることを目的とした多施設共同研究において開発されました。 単位はIL-4の既存の世界保健機関（WHO）国際標準に対して較正された。 USPの標準に対して校正された材料を使用することで、企業はプロセスの一貫性を確保し、各細胞培養アプリケーションに適切な量の材料を使用することができます。 さらに、USPが記述した試験が適用されるコンペンディアルスタンダードで指定されている場合、ユーザーは材料の同一性を保証されることになります。 細胞や組織を用いた治療法に関する研究の広がりは、新しい治療製品への道を開いています。 このような治療法の種類を考えると、その製造に使用される原材料の品質、特に細胞の増殖に影響を与えるが最終的な治療製品には含まれないAMを考慮する必要がある。 現在、規制当局のガイダンスでは、細胞や組織をベースにした製品およびそのコンポーネントの適格性に関するベストプラクティスの概要をメーカーに提供していますが、USPは、特に補助材料に対応する適格性評価プログラムを設計・開発するためのツールもメーカーに提供しています。
著者詳細
通信員 Fouad Atouf, PhDは、US Pharmacopeial Convention, 12601 Twinbrook Parkway, Rockville, MD 20852-1790; [email protected]; www.usp.org で生物製剤およびバイオテクノロジー部門のディレクターをつとめています。 Nicole M. Provost, PhDはバイオテクノロジーコンサルタントで、USPのBiologics and Biotechnology Monographs 2専門委員会のメンバーです。Felicia M. Rosenthal, MD, MBAはドイツ、フライブルグのCellGenix GmbHの最高経営責任者です。