はじめに
気管支肺瘻(BPF)はまれではあるが、肺手術後の生命を脅かす可能性のある合併症である。 BPFの発生率は1.3-34.3％で、関連する死亡率は0.7％から67％にまで及ぶ(1-5)。 誤嚥性肺炎とそれに続く呼吸困難が主な死因である。 例えば、Sirbuらの研究（4）では、22人中4人（18.2％）が急性呼吸窮迫症候群（ARDS）で死亡している。 Sonobeら（6）では、10例中2例（20％）がBPF関連の合併症で死亡している。
特に、empyemaを合併したBPFの治療は大きな課題であった。 これまでの経験では、感染した胸腔を呼吸導管から保護し、さらなる感染播種や肺炎を回避する目的で、第一段階として瘻孔閉鎖に焦点を当てることが一般的であった。 また、第二段階として無菌的な残存胸腔を形成するために、抗生物質や消毒薬を用いた胸腔洗浄が検討されていた。 3538>
今回、我々は、外科的瘻孔修復術を行わず、改良された方法で肺葉切除後のBPFを管理した9年間の経験を報告し、この治療の有効性と安全性を検討する。
方法
患者
本研究では、2006年9月から2015年6月まで肺葉切除術または両葉切除術後に膿胸を併発して気管支肺瘻（全気管支株瘻）となった患者を連続登録し、1治療群として検討した。 1例目において従来の外科的介入以外の保存的処置を開始したのは、以下の理由によると思われる。 (I)強い癒着により再手術が困難と予測されたこと，(II)気管支切片が短いため袖気管支切除再建が唯一の修復選択となったこと，(III)新しい吻合を包むために胸壁から切除した自由筋フラップがさらに浸潤を引き起こすこと． (IV) 局所的な膿胸が再手術により癒着剥離により胸郭全体に拡大する可能性があること (V) 胸膜癒着剥離後の空気漏れが予想されること (VI) これらの困難な操作の後に瘻孔修復と膿胸のコントロールが失敗する可能性 (VII) 患者は保存治療を望む良い全身状態を持っていたこと。 その後、この最初の症例が良好な結果を得たことから、このような保存的治療も選択肢の一つであると考えるようになった。 そこで、本研究を企画した。 登録された患者はすべてこれらの条件に適合していたが、NO. 2は、ほとんどの症例で進行しすぎていた。 3538>
本研究の条件を満たす患者には、再手術、内視鏡的閉鎖術、保存的治療の選択肢だけでなく、それぞれの長所と短所も説明した。 最終的には、登録された患者さん全員が保存療法を選択しました。
BPFと膿胸の診断
BPFは患者の臨床症状、CT所見、気管支鏡所見に基づいて診断された。 術後、水様性、膿性、血性喀痰、息切れ、発熱などの症状が新たに出現した場合は注意が必要であった。 術後のCT画像で気管支切開部横の気液面や残腔が新たに確認された場合，臨床的にBPFと診断した． 瘻孔は気管支鏡検査で気管支の脱落として直接見える場合もあれば、CT検査で気管支や肺実質が胸膜腔に明らかに続いている場合もある。 胸腔チューブ留置後、大量かつ一貫したガス抜けがあり、BPFの最終確認となった。 残存肺の誤嚥性肺炎の併発は胸水播種を強く示唆するものであった。 BPFはAlgarら(8)の基準に従い、早期型と後期型に分類された。 早期BPFは、肺葉切除後30日以内に発生したものと定義された。 後期BPFは、この期限を超えたものを指す。 膿胸の診断は、胸水の検査に基づいて行われた。 特に、胸水中の大量の白血球（非特異的感染）または胸水の培養結果が陽性であることが診断に寄与した。
初期評価と一般管理
すべての患者は、瘻孔管理の前に一般条件と併存疾患を徹底的に評価された。 経験的抗生物質（主にグラム陰性菌）を毎日即座に静脈内投与した。 併発した肺炎の範囲と重症度、呼吸困難の可能性も評価した。 呼吸機能障害の基準を満たした時点で，非侵襲的なBiPAPまたは気管挿管による人工呼吸を開始した． 併存する疾患についても再評価を行い、同様に治療を行った。 残存胸膜腔と膿胸の評価とドレナージは以下に記すように行った。 喀痰と胸水は細胞診と細菌培養のために繰り返し送られた
Tube drainage
BPFが確認されたら、直ちに胸腔チューブが留置された。 早期BPFの場合、通常癒着は少なく、残存肺はある程度膨らんでいるため、22#胸部チューブ2本をルーチンで容易に留置できた。1本は胸尖部に挿入して排気を行い、もう1本は腔内の最下位に挿入して排液した。 下葉切除術後の限局性膿胸の後期BPFでは、ルーチンの挿管は通常不可能である：残腔は通常傍脊椎部に存在するため、体側前面や側面からの最適な挿管路を見つけることができなかった。 このような場合、ピッグテールカニューレや深部静脈カニューレが解決策になります（図1）。 CTガイドのもと、患者の背中から直接腔内に挿入された1本または複数の細いチューブで腔内をドレナージすることができる。 カニューレは柔らかいので、仰向けで寝ている患者さんにも快適です。 腔は通常、胸郭の前上方に位置し、チューブの先端は腔の底の瘻孔の近くに置くとよいからである。 多発性、肥厚性膿胸の場合は、肋骨床からドレナージするデブライドメントを行った。
感染腔の洗浄
膿瘍洗浄の適応は、(I)膿汁が濃く、排出が不十分な場合、(II)膿汁の細菌培養や白血球数により、ドレナージチューブがうまく配置されていてもコントロールされていない場合、であった。 洗浄の目的は、細菌数を最大限に減少させ、腔内を清潔にすることである。 生理食塩水は、その有効性と予期せぬ気管支播種を考慮し、抗生物質や消毒薬よりも常に推奨された。 潅流の量と頻度は胸膜感染の重症度に依存し、通常1日に500mLのNSと抗生物質または消毒薬の溶液を2-3回投与した。 安全性を確保するためには、いくつかの必須条件を満たす必要があった。 (1)肺炎がコントロールされていること、(2)少量の生理食塩水の漏出でも患者が排痰できること、(3)灌流時には患側に寄り、瘻孔を腔の上にしてもらうこと、(4)肺の吸引を防ぐために灌流はゆっくり、慎重にすることであった。 3538>
Postural drainage
患者には、全身状態が改善し、効果的な排痰ができるようになったら、自発的にPostural drainageを行うよう指導された。 また、胸腔内の排液を完全に行うこと、1日の排液量が30mL以下であることが条件とされた。 このような少量の胸腔排液であれば、膿の拡散や肺炎を起こす心配もなく、姿勢ドレナージの安全性が確保されると考えられた。 体位は瘻孔の位置や胸腔の位置によって異なる。 体位は瘻孔の位置と胸腔の位置により異なるが、一般的には潅流を行う側（患側）と反対側の健側を向いて寝てもらう。 瘻孔が上葉切除術や下葉切除術の後遺症である場合は、条件付きでヘッドアップやヘッドダウンを勧めた。 3538>
胸腔チューブの抜去
胸腔チューブは、姿勢ドレナージが優位で、チューブドレナージで滲出液が認められない場合に抜去された。 詳細には、チューブ抜去の適応は以下の通りであった。 (1)身体所見およびX線所見で膿胸や誤嚥性肺炎の症状・徴候がないこと (2)24時間仮留めを行い、CT検査で胸水が貯留せず、体位排液だけで腔が完全に排液できること (3)さらに数ヶ月体位排液を持続することに本人が同意していること。 肺の癒着は残存肺を崩壊させないため，微量の空気漏れは抜管の禁忌とはならない． 3538>
原疾患の補助治療
誤嚥性肺炎が治まり、腔内排液が完全に行われた時点で原疾患の治療へ移行した。 病理学的に肺アスペルギルス症が証明された症例には抗真菌療法が行われた。 3538＞＜5409＞経過観察＜6381＞＜808＞退院後3ヶ月間は、1ヶ月ごとに胸部CTを撮り、腔内の排液が完全に行われていることを確認した。 体位や姿勢ドレナージの回数は、腔内に液体が残らなくなるまで調整された。 排痰を含む症状が完全に消失した後，さらに3ヶ月間姿勢ドレナージを継続するよう指示した． その後，6ヶ月ごとに外来受診し，経過観察を行った． 以下の基準のいずれかを満たした場合、瘻孔は臨床的に治癒したとみなされた。 (1)胸腔が縮小したこと (2)気管支鏡検査で瘻孔の治癒が確認されたこと (3)CTスキャンで小さく安定し、きれいな胸腔が確認されたが、患者が通常の生活に戻ると完全に無症状であったこと のいずれかを満たした場合、臨床的に治癒したとみなされた。 3538>
Statistics
Patient demographics and outcomes were analyzed using descriptive statistics. 3538>
Results
一般情報
本研究では、男性11名、女性2名の13名の連続した患者が対象となった(表1)。 平均年齢は57.92±7.75歳（範囲：45～72歳）であった。 原疾患は，腺癌（30.8％，4/13），扁平上皮癌（38.5％，5/13），多形癌（7.7％，1/13），肺膿瘍（7.7％，1/13），組織化肺炎（7.7％，1/13），アスペルギルス症（7.7％，1/13）であり，肺膿瘍は，肺炎球菌（7.8％，1/14），扁平上皮癌（1/14）となっていた。 糖尿病は2例（15.4％，2/13）であった。 その他の併存疾患は，慢性閉塞性肺疾患（2/13，15.4％），高血圧（3/13，23.1％）であった。 右下葉切除術は5例（38.5％）、右中下葉両葉切除術は1例（7.7％）、右上葉切除術は3例（23.1％）、左上葉切除術は2例（15.4％）、左下葉切除は2例（15.4％）であった。 肺がん症例では、全身リンパ節郭清で139個のリンパ節を採取し、そのうち5個が陽性であった。 これらの肺葉切除術では，気管支切片は8例でステープラーにより閉鎖され，5例で4-0吸収性タイにより縫合された。 気管支切片はいずれも隣接するペディクル組織で包帯されていなかった。
全表
BPF and concoment empyema
BPF は術後8日～197日（平均42.54±48.48日）で発生、その内8例が早期BPF、5例が後期BPFであった。 10名が急性症状を呈し，突然の水様性喀痰，過敏性咳嗽，息切れ，喀血がみられた。 急性呼吸困難はなく，機械的呼吸補助は不要であった． CT検査では，全例で残存胸膜腔に新たに出現した気液とそれに伴う肺炎が明らかに認められ，4例では気管支や肺実質と胸膜腔をつなぐ瘻孔が認められた． また，気管支瘻はステープルの裂け目による気管支切片の剥離として，1×1～5×5mm2の大きさで5例で気管支鏡により確認された（図2）． 肺炎は下肺野に顕著であり，同側の単葉病変が6例，より広範囲に及んだものが7例であった。 早期瘻孔症例8例では2例で肺虚脱が著明であった。 胸腔ドレナージでは胸水中に非特異的感染症，溶連菌，Candida Albicans，Acinetobacter lwoffiiなど多種の細菌が検出された
ドレナージ
全身感染症状は胸腔チューブ抜去後すぐに消失した。 2例では、CT画像で腔内に固化材が飛散している疑いがあり、針穿刺で複数の胸水がほとんどなかったため、チューブドレナージ前にエンピユーマデブライドメントが必要であった。 肺の一部が虚脱した3例では、22#胸部チューブを2本留置した。 胸腔内挿管が困難な1例には、豚尾軟性チューブ2本を利用した。 残りの症例は胸部チューブとピッグテールを併用して投与した． 8例ではチューブ留置後平均6.0±4.54日（2～15日）で生理食塩水洗浄が開始された． 肺炎は発症していなかった． 胸水が正常な白血球数になるまで2～45日（平均19.75±15.39日）洗浄を行った． 多発性・肥厚性膿胸の3例（7，10，11例）は胸腔内チューブを挿入したまま退院し，その他の症例はチューブを抜去して退院した． 3538>
胸腔チューブ抜去後、平均66.92±21.75日（範囲：30-90日）で、患者に姿勢ドレナージの実践を教育した。 3538>
胸膜腔の縮小
気管支鏡で瘻孔が確認できた5例（5/13）では、平均223.8±186.34日（14-505日）で胸腔は完全に消失している。 残りの8名では，治療後平均197.4±149.31日（範囲，26-437日）で胸膜腔が縮小した（図3）。
考察
BPFは、発生率は1.3%から34.3%、死亡率は0.7%から67%と、頻度は低いが肺手術で命に関わる可能性がある合併症である(1-5,7,9)。 ネオアジュバント療法や気管支切開の有無など様々な危険因子が報告されている(1,10-12)。 今回、我々のコホートでは、ネオアジュバント療法を行った症例はなかった。 しかし、当院で行われた研究では、非小細胞肺癌に対する肺切除術後のネオアジュバント療法はBPFと独立して関連していることが示された(10)。 最近報告されたメタアナリシスでは、ネオアジュバント放射線療法と化学放射線療法はともに気管支硬膜瘻のリスクを有意に増加させるが、ネオアジュバント化学療法は増加させないことが明らかにされた(11)。 また、浅村らの研究（1）では、手縫い後のBPF発生率（4％）はステープラー縫合後のそれ（1％）より高かったが、有意差は認められなかった。 また、Panagopoulosの研究(12)でも同様の結果が得られている。
気管支瘻は、保菌者の胸腔と患者の気道導管との間に通路を作る。 したがって、残存肺への体液播種が頻繁に起こる。 特に残存肺の機能が低下している場合は危険である。 そのため、特に急性に広範な氾濫が起こった場合や肺切除を行った場合には、重度の低酸素症が起こる可能性がある。 浅村ら（1）は、BPFの全発生率は1.3％（7/533）、肺炎や敗血症で死亡したBPF患者は57.1％（4/7）だったと報告しています。 Porhanovらのケースシリーズ（9）では、剥離の外科的修復後に急性肺炎、敗血症、ARDSで4名が死亡し、病院全体の死亡率は8.16％（4/49）であった。 瘻孔が小さく体液の吸引が軽微な場合でも、難治性の膿胸やその後の肺炎の再発が増悪することがある。
膿胸を合併したBPFは、外科手術や気管支鏡操作など、現在多くの治療法があるにもかかわらず、特に取り扱いが難しい。 現在得られているデータでは、自己組織補強による気管支切片の外科的閉鎖は、すべてではないが、ほとんどの症例で有効であった。 Uramoto and Hanagiri (5)は31年間にわたる19例のBPFの経験を述べ、11例で修復が失敗し、そのため死亡率は57.9％であったと報告している。 Porhanovら（9）は49例のBPFに対してtrans-sternal approachを行い、そのうち15例にbifurcation sleeve resection、34例にtracheal wedge resectionを施行した。 しかし、いくつかの重篤な合併症が発生した（右肺動脈損傷1例、治癒障害7例）。 さらに，6例（13.3％）で縫合部位の治癒遅延が生じ，うち2例でステントの追加留置が必要となった。 Porhanovらの研究（9）では、全体の死亡率は8.16％であり、このうち2例は吻合部の剥離により敗血症と呼吸不全で死亡している。 さらに、瘻孔を温存するための気管支鏡技術の試みも、有望と思われる方法であるが、限界がある。 その材料は、バイオグルー、リードショット、ポリドカノール、硝酸銀、吸収性ゼラチンスポンジ、化学焼灼剤、そしてバルブデバイスなどである（9,13-15）。 接着剤は小さな瘻孔にしか適用できず、胸腔内や他の気管支に流出しやすかった。 Varoliら（7）は、切除後のBPF35例に対して、瘻孔の縁に内視鏡的に多点注入を試み、34.3％（12/35）例で失敗している。 この12例のうち、5例は瘻孔出現後1-2週間後に心不全または呼吸不全で死亡し、1例は永久胸腔ドレーン、6例は胸郭形成術を施したものであった。 Dutauの経験（16）では、死亡率は57％とやはり高く、主に圧倒的な敗血症との関係で、ステント関連の合併症は3例（3/7）あり、migrationやfractureなどであった。 さらに、Leonello Fusoら（17）が保存的治療と保存的＋内視鏡的治療を比較検討したところ、BPFの消失までの平均経過時間に両群間に有意差がないことが判明している。 3538>
瘻孔が手術や気管支鏡で修復された後でも、瘻孔に合併した膿胸が治癒までのさらなる障壁となる。 Andreettiのケースシリーズ(18)では2例(2/11)が膿胸のため胸腔鏡検査を受けた。 Masseraら（19）は、慢性胸膜炎に対して、長期間の胸腔チューブドレナージが感染をコントロールできない場合、開胸術が唯一の選択肢である可能性を示唆している
本研究により、初めて、瘻孔修復が必ずしも胸膜炎合併BPFの管理の第一段階ではないことが明らかになった。 逆に言えば、感染対策とempyema管理が治療のポイントになる。 胸腔内が概ね清潔になれば、肉芽腫や瘢痕の形成により胸腔内は最小化され、瘻孔は徐々に閉塞する可能性がある。 他の胸部疾患センターでも同様の現象に気付き、報告されている。 Naranjoら(20)は、7例の肺葉切除後のBPFに対して、チューブドレナージや必要な人工呼吸などの保存的な方法で管理したことを報告している。 しかし、瘻孔に関する詳細なフォローアップデータは不足しており、1名はBPF関連疾患により死亡している。 現在報告されている保存的治療法は、過去の経験に比べ優位性があり、BPF治療の代替となりうるものであることは確かである。 具体的には、以下のような優位性がある。 (1)再手術とそれに伴う合併症の回避、(2)患者さんの受け入れが容易であること、(3)低コストであること。 私たちの保存的治療を受けた患者さんでは、入院費が唯一のコストでした。 治療期間は一見長く見えるが、実質的な入院理由は肺炎のコントロールと腔内洗浄のみであり、入院期間は短かったのである。 また、開胸術などの外科的治療では、完治までに長い期間を要するとされている(19)。 3538>
すべての処置の中で、生理食塩水灌流の適用が議論されることがある。 一般に、気管支瘻孔がある場合、灌流や洗浄を行うと誤嚥性肺炎を併発する可能性があり、危険である。 しかし、我々の経験では、適応や操作などプロトコルを厳密に設定すれば、安全に洗浄を行うことができる。 この操作により、細菌数の減少、胸水の希釈による排液の容易化、腔の狭小化の促進などの効果が期待できる。 安全性を確保するために、気管支瘻は常に腔内の最も高い位置に設置する。 灌流量と速度はシリンジで手動制御し，咳や誤嚥の可能性がある場合には直ちに停止できるようにした． 本研究では、洗浄液に関連した誤嚥や肺炎は見られなかった。 このことからも、その後の体位変換ドレナージの安全性が説明できる。 また、BPFの分類についても疑問が残るが、我々は、対象症例の空気漏れはすべて実質的な気管支以外の気管支切片に起因することを証明した、理由は以下の通りである。 その理由は、(1)実質からの微小な空気漏れはびまん性肺炎にはならない、(2)新たに出現した気液面や残腔は散在した空洞ではなく、すべて気管支切片に隣接していたことである。 しかし，CT検査で4例，気管支鏡検査で5例の瘻孔が確認されただけであった． 残りの症例は気管支鏡検査を拒否し，瘻孔が小さすぎてCTで確認することができなかった． 結論として、連続した症例から得られた経験により、本研究は、肺切除後の膿胸を合併したBPF症例に対して保存的治療が有効かつ安全であることを証明した。 また，適応症例では保存的治療が可能であることから，他の代替療法よりも推奨される。 3538>
謝辞
資金提供: この研究は、上海市科学技術委員会のプロジェクト（No.15695840600）、上海市科学技術委員会のプロジェクト（13DZ1942805と14411962600）、上海市保健家族計画委員会（2013ZYJB0003）、上海病院発展センター（SHDC12015116）によって支援されました。 著者らは申告すべき利益相反はない。
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