鎮静剤-催眠剤の過量投与の治療
過量投与の治療については、ベンゾジアゼピン中毒／治療／アプローチの検討の項を参照ください。 フルマゼニルはベンゾジアゼピン系過量投与に対する唯一の解毒剤であるが、その使用には細心の注意が必要である。 一般に、その使用によるリスクはベネフィットを上回ると考えられている。 リスクとベネフィットの詳細については、ベンゾジアゼピン系毒性／治療／フルマゼニル＜7782＞＜4038＞鎮静催眠薬の離脱症候群の治療の一般原則＜9890＞＜2980＞バルビツール酸、睡眠薬、ベンゾジアゼピン、アルコールを含むこのカテゴリーのすべての薬物は相互依存性を示すため、すべての鎮静催眠薬の離脱に対して同じ治療が行われている。 基本的な原則は、振戦せん妄や痙攣などの重篤な離脱反応を避けるために、中毒性薬物をゆっくりと離脱させることである
治療の最初のステップは、患者はしばしば自分が摂取した薬物の量を不正確に推定するため、患者のおよその薬物耐性レベルを客観的に判定することである。 初期の離脱症状を直接観察することが理想的であり、監視下で行うのが最も効果的であろう。 離脱症状の重症度を判定するための客観的なスコアリング尺度がいくつかある。 最もよく研究されているのは、CIWA（Clinical Institute Withdrawal Assessment）スケールである。 しかし、最近の研究では、不安汗振戦尺度（AST）のような新しく開発された簡便な尺度の使用を支持するものが出てきている。
軽度から中等度の鎮静剤-催眠剤離脱の治療
長時間作用型のバルビツール酸塩を使用すると離脱症状の重症度が低下し、半減期の長さから他の鎮静剤よりも優先してフェノバルビタールを選択することが可能である。 フェノバルビタールはベンゾジアゼピン系と同様にGABA-A受容体に結合する医薬品である。 半減期はクロナゼパムなどの長時間作用型ベンゾジアゼピン系の少なくとも2倍、場合によっては最大6倍にもなります。 しかし、ベンゾジアゼピン系とは異なり、バルビツール酸系に対する可逆薬はなく、半減期が長いため、特に高齢者や肝障害のある患者ではバルビツール酸系毒性のリスクがある。
初期投与は、通常フェノバルビタール30～60mgまたは相当量の投与となる。 2～7日間、必要に応じて1時間間隔または2時間間隔で休薬投与を繰り返す。 バイタルサインの急性変化やせん妄の悪化、その他の離脱症状がないかなど、患者の状態をよく観察する必要がある。
2日間連続して同様の24時間投与を行った後、24時間安定化用量を3～6時間ごとに分割して投与する。 その後、この指標となる用量を漸減し、その後の1日投与量を30～60mg/日減量する。
ベンゾジアゼピン系に軽度の依存がある患者の多くは、外来でゆっくりと漸減することで管理することが可能である。 しかし、患者が軽度の離脱効果に対処できない場合、これはしばしば成功しない。 また、短時間作用型のベンゾジアゼピン（例：アルプラゾラム）を長時間作用型の薬剤（例：クロナゼパム）に置き換えることで、漸減中の離脱症候群をより軽快させることも可能である。
よく使われるベンゾジアゼピンの等価スケジュールは以下のとおりです。 ジアゼパム10mgは、以下の薬剤・用量とほぼ等価である。
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アルプラゾラム-1mg
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クロルジアゼポキシド-50mg
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クロナゼパム-0.5 mg
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Lorazepam – 2 mg
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Oxazepam – 30 mg
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Temazepam – 20 mg
詳細はこちらでご覧いただけます。 ベンゾジアゼピン等価表
1週間の漸減量は、まず現在の処方をジアゼパムの等価量に換算することで算出できる。 半減期の長いベンゾジアゼピン系薬剤を長期間使用して徐々に漸減する方法は、ベンゾジアゼピン系薬剤を突然中止するよりも優れているとされているが、特定の漸減方法が他の方法よりも著しく有効であることは証明されていない。 したがって、患者は、現在の1日用量の1つ（または複数）のベンゾジアゼピンを長時間作用型に変換し、その用量を1～2週間ごとに25％ずつ漸減するテーパリングが有効であるが、長期高齢者にはより緩やかな漸減が有効であろう。
鎮静剤-催眠剤との交差依存性を示さない抗けいれん剤（例：カルバマゼピン）は、軽度の鎮静剤-催眠剤の離脱治療にうまく使用されてきた。 物質乱用患者に抗けいれん薬を使用する主な根拠は、中毒の可能性がないこと、離脱症候群におけるキンドリング機構の役割を支持する証拠があること、共存する精神疾患に対する有効性があることである。 利用可能なデータによると、カルバマゼピンは中等度から重度のアルコール離脱症状の治療において安全性、忍容性、有効性を実証していますが、アルコール離脱発作およびDTの予防については、ベンゾジアゼピン系と比較して決定的な証拠がないため、ベンゾジアゼピン系が引き続き代表的な治療法として選択されています。
ベンゾジアゼピン系の単剤または補助療法を支持するいくつかのデータを持つ他の研究された選択肢は、ガバペンチン、プレガバリン、およびメラトニンを含む。
重度の鎮静剤-催眠剤離脱の治療
長期的に鎮静剤-催眠剤を使用していた患者が高度な離脱症状（例えば、バイタルサインの上昇、せん妄、発作など）を示した場合、速やかに、離脱症状を抑制するのに十分な用量で投薬することが大切である。
高度な離脱症状は、特に患者が高用量の鎮静-催眠薬を使用していた場合、離脱発作または振戦せん妄の既往がある場合、あるいは内科疾患を併発している場合には、集中治療室で最も安全に管理する。
患者の無能力により鎮静薬の1日投与量を決定できない場合の経口剤による治療では、ペントバルビタールを200mg口投与して1時間待機すれば耐性レベルを決定することが可能だ。 眼振、運動失調、眠気、構音障害、血圧低下、脈拍減少などの徴候がないか確認する。 2つ以上の徴候があれば、処置を中止し、フェノバルビタールに切り替える。そうでなければ、2つ以上の徴候が現れるか、合計600mgのペントバルビタールを投与するまで、1時間ごとにペントバルビタール（100mg経口）を投与する。 ペントバルビタール100mgを投与するごとに30mgのフェノバルビタールに変換する。 その後、フェノバルビタールを1日当たり初回投与量の10%ずつ減量する。 この方法は、データは限られているが、系統的な文献レビューで妥当な選択肢であることが判明している。
非経口薬による治療では、半減期が長いフェノバルビタールがほとんどの患者に推奨され、離脱症状の制御に必要な1日の総投与量が決まれば、投与回数を少なくできる。 フェノバルビタールは、患者が軽度の中毒症状（眼振、運動失調、眠気、構音障害、血圧低下、脈拍減少）を示すまで静脈内投与する。 その用量が決まれば、それが離脱を阻止するために必要な1日量となり、その後の日は分割投与して漸減することができる。
短時間作用型薬剤は、重度の肝障害患者や、離脱症状を制御するために非常に迅速な薬物漸減を必要とする血行動態が不安定な患者に適応される。 短時間作用型薬剤を使用する場合、オキサゼパム、テマゼパム、ロラゼパムは肝吸収後の活性代謝物を持たないため、半減期の肝機能への依存度が低く、これらの中から選択する。
静脈内投与は、中毒の兆候や離脱症状の軽減がみられるまで行うべきである。 短時間作用型の点滴薬については、投与頻度を薬の作用時間に合わせ、1日の総投与量を1日あたり10％減量する。
最近の研究では、N-methyl-d-aspartate antagonistであるケタミンの使用が、重度の離脱に対する有効な補助薬として、ある程度の利益をもたらすことが示されている。 離脱の管理において、少量で比較的忍容性が高く、ベンゾジアゼピンの必要量を減らすことが判明している。
中止療法の一般原則
長期にわたってベンゾジアゼピン系薬剤を継続使用してきた患者は、前述のような離脱症状により、薬剤を漸減する際に大きな不安を感じることが多い。 患者さんがなぜこれらの薬を服用しているのかを理解し、多くの代替療法を提供することが重要です。 最近の研究では、不安のためにベンゾジアゼピン系薬剤を使用している患者にはプレガバリンを、睡眠補助のために使用している患者にはメラトニンやゾルピデムを漸減措置中に投与すると効果があることが示唆されています。
プレガバリンはα2δリガンドであり、鎮痛作用、抗不安作用、抗痙攣作用が示されている。 全般性不安障害の患者において、プレガバリンはアルプラゾラム、ロラゼパム、またはベンラファキシンと同様の抗不安作用を示すと思われる。 また、プレガバリンには睡眠改善作用があります。 逸話的な報告によると、同じくα2δリガンドであるガバペンチンもベンゾジアゼピン系薬剤の離脱に有用である可能性が示唆されている。 15名の長期ベンゾジアゼピン使用者を対象とした非盲検試験において、ベンゾジアゼピンを中止する際の補助薬としてプレガバリン（225～900mg/日）を用いたところ、不安症状の著しい軽減が得られ、すべての患者がベンゾジアゼピン治療を無事中止することができました。
睡眠導入剤としてベンゾジアゼピン系薬剤を服用している患者に対して、メラトニンの補助療法はプラセボと比較して長期使用者の治療中止を促進する可能性があることが新たな研究により示唆された。 メラトニンの投与量は、ベンゾジアゼピン系薬剤の漸減量に加え、5mgを投与しています。 さらに、別の研究では、不眠症の外来患者において、1日1回就寝時に10mgのゾルピデムが、長期間のトリアゾラム治療を突然または徐々に中止することによって引き起こされる離脱症状の発生を抑制することが示された。
小児患者に対しては、クロニジンと類似した作用機序を持ち、よりα2受容体特異性の高いα2受容体作動薬であるデクスメデトミジンが、呼吸抑制を起こすことなく離脱症状を鈍らせることが限られた研究および症例報告で示唆された。 小児患者におけるデクスメデトミジンの使用に関連する潜在的な有害作用は、一般にボーラス投与に関連し、主に中枢神経系への影響（例：低血圧、徐脈）を伴うが、血行動態の発現はない。 ボーラス投与を行う場合は、0.5～1.0μg/kgを5～10分かけてローディング投与し、その後0.1～1.4μg/kg/hで1～16日間持続点滴する方法が報告されている。
妊婦に対するガイドラインも存在する。 これらは通常、産科との連携、母体・胎児双方へのインフォームドコンセントを重視し、特定のテーパリングを推奨している（例えば、入院中の妊婦は、安全に投薬が中止されるまで24時間ごとに1日の総用量の20～33％ずつテーパリングする）。