79歳女性，外陰部のかゆみで受診した． 過去には2年前に乳癌の既往があった。 乳癌の病期はpT1pN0M0であり，手術とタモキシフェン20mg/日の補助療法で治療した。
臨床検査では，ピンク色の外陰部に右側に灰白色の領域が見られた（図1）。 この部位を生検したところ，扁平苔癬が認められた。 強い痒みがあったため，灰白色部分を切除した。 定期的な経過観察が行われた。 12ヶ月後、痒みが再発したため再来院した。 痒みは6ヶ月前に始まった。 当初は気にならなかったが，しばらくしてクリトリスに灰白色の部分が生じていることを指摘した。 1
外陰部右光景に灰白色の扁平苔癬部
臨床検査では陰核に直径3cmの外生カリフラワー様の塊が認められました。 腫瘤は両部位とも小陰唇に及んでいた。 尿道口はマクロ的に5mmのマージンがあり自由であった。 鼡径リンパ節は触知されなかった。 膣や子宮頸部への浸潤はみられなかった。 臨床的には、腫瘤は外陰癌や疣贅のような外観をしていた（図2）。 腫瘍の位置と肉眼的特徴から，まず生検を行わず，1cmのマージンをとって摘出することが選択された。 2
クリトリス中央に外植性のカリフラワー様腫瘤
病理検査では内生病変で過・傍角化（青矢印）、軽度異型性のみ（図3、4）、内生病変は外植性である（図4）。 病変は球根状の末端を押し広げる形で真皮深部に浸潤している（黄矢印）（図3，4）。 腫瘍自体は高分化型腫瘍で，異型度は軽度である（図5）。 好中球による腫瘍巣の浸潤が特徴的である（黒矢印）（Fig.5）。 隣接する上皮は扁平苔癬の特徴を示し，傍角化を伴わない過角化（青矢印），過角化（黄矢印），上皮基底層へのリンパ球の侵入を伴う真皮下の帯状の炎症浸潤（黒矢印），基底角化細胞やアポトーシス細胞（緑矢印）の空胞化が認められる（図6）。 HPV DNAアッセイにより，本腫瘍はHPV陰性であることが判明した。 確定病理診断では2×3cmの高分化型疣贅癌で，腫瘍縁は無傷であった。 尿道へのマージンは7mmで，その他のマージンはすべて1cm以上であった。 最大浸潤深度は5mmであった。
内膜病変で過角化・傍角化を認める（青矢印）。 細胞学的異型は著明でない。 真皮深部まで侵入し，球根状の末端を押し広げている（黄矢印）（ヘマトキシリン・エオジン染色，倍率40倍）
過角化・傍角化を伴う内膜性病変（青矢印）。 細胞学的異型は顕著でない。 押縁を伴う球根状末端（黄矢印）の形で真皮深部に侵入する（ヘマトキシリン・エオジン染色、倍率40倍）
顕著な異型を持たない高分化腫瘍が認められる。 細胞は正常な上皮に類似している。 特徴的なのは好中球（黒矢印）による腫瘍巣の浸潤（ヘマトキシリン・エオジン染色、倍率40倍）
隣接上皮は扁平苔癬の特徴を示す。 角化不全（青矢印）、肉芽形成（黄矢印）、上皮基底層への浸潤を伴う真皮下の帯状炎症浸潤（黒矢印）、基底角化細胞の空胞化とアポトーシス細胞（緑矢印）（ヘマトキシリン・エオジン染色、倍率200倍）
臨床的には問題があることが判明した。 疣贅癌は成長が遅く、転移もほとんどないため、通常であればここで治療を終了します。 しかし、この症例では、腫瘍は1ヶ月に1cm2ずつ大きくなり、6ヶ月後には浸潤深さが5mmになりました。 これらの特徴から、この腫瘍は「攻撃的」な挙動を示すように思われた。 疣贅癌の場合、追加の手術は行わない。 古典的な扁平上皮癌の場合、センチネルリンパ節生検を行い、転移節がある場合は両側大腿鼠径部リンパ節切除を行うことになる。 今回の症例では、進行性であることから、3つの治療法が考えられた。 (1）鼠径部手術を行わない、（2）従来の両側鼠径部一括切除、（3）センチネルリンパ節生検、リンパ節転移があった場合のみ一括切除。 もちろん、前回の手術の影響でセンチネルリンパ節が確認できない可能性は常にありました。 そこで、患者さんとそのご家族と一緒に（shared decision making）、センチネルリンパ節の処置を行い、もしセンチネルリンパ節に腫瘍細胞があれば、両側の鼠径部を一括切除することにしました。 両側の鼠径部にセンチネルリンパ節が確認できない場合は、鼠径部手術は行わないこととした。 2回目の手術では、両方のセンチネルリンパ節がテクネチウムで確認された。 術前のリンパ節検査と確定診断の結果、リンパ節への腫瘍の浸潤は認められませんでした。 腫瘍の病期はFIGO IBとされ、追加の治療は勧められなかった。
考察
クリトリスの疣贅癌は極めて稀で、文献上では1例しか報告されていない。 HPV感染は約3分の1の症例で検出される。 このことは、一般的な外陰癌の発生におけるHPVの役割と一致しているように思われる。 第一群はHPV感染、喫煙、前癌病変（外陰部上皮内病変（VIN））に関連した多中心性腫瘍の若い患者である。 もう1つは、硬化性苔癬や扁平上皮過形成に関連したHPV陰性の腫瘍を持つ高齢者群である 。 VIN 3病変の約5％が浸潤性疾患に進展し，外陰部の扁平上皮癌の約7％が硬化性苔癬の領域で発生すると推定されている ……。 本症例では，扁平苔癬部に疣贅癌が発生した。 扁平上皮癌と異なり，皮膚や口腔の扁平苔癬に疣贅癌が発生することは稀である． 外陰部扁平苔癬と扁平上皮癌の最初の関連は1989年に報告された。
扁平苔癬は慢性炎症性自己免疫皮膚症である。 口腔粘膜や食道粘膜では、扁平苔癬の発がんリスクは5％である . HPV陰性の陰茎癌では扁平苔癬が危険因子として認識されているが、HPV陰性の外陰部癌では意外とそうではない。 HPV陰性の扁平苔癬に伴う扁平上皮癌は、47％が非有毛外陰部粘膜に、53％が前庭に存在している ……扁平苔癬とHPV陰性の扁平上皮癌は、外陰部粘膜に存在する。
硬化性苔癬や癌を伴わない扁平苔癬には、局所コルチコステロイドが第一選択となる。 第二選択としてタクロリムス軟膏がある。 扁平上皮癌の場合は手術が優先される。
ただし、疣贅腫瘍の治療法として推奨されるのは、腫瘍のない1cmのマージンをとって広く局部を切除することである。 不十分な手術は、再発のリスクを高めることになる。 放射線治療は、退形成のリスクが11～30％あるため、禁忌である。 疣贅癌が大腿鼠径部リンパ節に転移することは稀である。 一方、扁平紅色苔癬関連扁平上皮癌は侵攻性の悪性腫瘍で、鼠径部転移が42％、手術後の局所再発が39％である。 再発の86％は1年以内に起こり、37％は死亡した。 本症例では，1ヶ月に1cm2ずつ大きくなっていることが文献上初めて報告された。 疣贅癌では，表層への浸潤はごくわずかであることがほとんどである。 本症例の浸潤深度は5mmで、1ヶ月に0.8mmずつ浸潤していると推定された。 増殖の速さと浸潤の深さは，侵襲性の特徴である。 疣贅癌の侵襲性は，扁平紅色苔癬の部位に腫瘍が発生したことで説明できるかもしれない。 扁平紅色苔癬に伴う疣状扁平上皮癌の進行と予後については、さらなる検討が必要である。 この症例では、再発する可能性が高いと思われます。 問題は、それを再発と呼ぶべきか、それとも扁平苔癬の部位に新たな癌が発生したのか、ということです。 扁平苔癬がリスクファクターであることを踏まえれば、新たながんの発生と呼ぶのがよいでしょう。 扁平苔癬が活発で、さらに硬化苔癬もある女性は、悪性化の危険性があると考えるべきでしょう。 癌の進行の抑制は、理論的には活動性扁平苔癬または硬化苔癬の治療によって誘発される可能性がある。 最近の無作為化比較試験で，扁平紅色苔癬の疾患経過は，プレドニゾロン経口投与による初期積極的治療と，コルチコステロイド局所投与の追加または非追加，および局所投与が十分でない場合の週一回の低用量メトトレキサートによる維持治療で改善することが示された． また、免疫抑制剤の使用もしばしば言及されているが、免疫抑制剤は悪性化を促進する危険性がある
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