ALSにおける心肺運動負荷試験で判定される中等度の有酸素運動の役割

要旨

はじめに。 筋萎縮性側索硬化症（ALS）において、心肺運動負荷試験（CPET）の運動強度決定への有効性は確立されていない。 我々はこの介入について検討した。 方法 2群に無作為化した48名のALS患者を対象とした。 G1（）：CPETにより運動強度を平準化、G2（）：標準ケアにより疲労を制限、6ヶ月間。 ALS機能尺度（ALSFRS-R）および強制生命維持能力（FVC）は3ヵ月ごとに実施し、CPETは入院時（）と6ヵ月後（）に実施した。 嫌気性閾値とピーク努力時の酸素摂取量，二酸化炭素排出量，換気量を登録した。 主要アウトカムは機能的変化とした． 比較にはパラメトリック統計学を用い，機能低下の独立した予測因子を同定するために重回帰分析を行った． 結果は以下の通り。 両群とも，G1（）でFVCが高かったことを除いては，同一であった． で，ALSFRS-RはG1で高値（）であった． におけるガス交換変数はG1では変化がなかったが、G2では有意差があった（）。 多重回帰分析により，Spinal ALSFRS-R slopeとIntervention group ()は，at ALSFRS-Rの有意な予測因子として示された． 結論 CPETによって定義される有酸素運動は実現可能であり、ALSの機能的転帰を改善することができる。 本試験はClinical trials.govのIDに登録されています。 NCT03326622.

1. はじめに

運動は健康や福祉に役立つことから、一般の人々にも広く推奨されている。 それは心血管系、呼吸器系、筋骨格系、内分泌系の機能を改善し、心理的なウェルビーイングにつながる。 しかし、機能的な制限があり、転倒の危険性が高い高齢者における運動の役割は、まだ完全に解明されていません。 筋萎縮性側索硬化症（ALS）においては、そのリスクとベネフィットに関する確固たるエビデンスは確立されておらず、神経保護的な役割とされる運動はまだ議論の余地がある … ALSの標準治療の一環である、ストレッチ、可動域運動、バランス、身体活動に関する指示を含む一般的な運動推奨としての疾患別ガイドラインは、前臨床データ、小規模のヒト試験、他の神経筋疾患における運動に関する研究に基づいている。 最近、動物モデルやヒトの研究において、適度な持久力のある運動が病気の発症を遅らせ、生存率を高めることを示唆する証拠が増えつつあり、運動プログラムの有益性を補強している …。 有酸素運動には様々な形態があり、一般的に は、無酸素運動や強化運動と比較して、中程度の強 度でより長い時間行われます。 前者は、運動中のエネルギー需要を十分に満たすために酸素を使用することを指し、有酸素性代謝は、筋肉に酸素を供給する心肺および血管系の能力と、肺を介して血液から二酸化炭素を除去する能力に決定的に関連している …。 運動強度が心肺機能による筋肉への酸素供給速度を上回ると、乳酸が蓄積され、すぐに運動の継続が不可能になります。 心肺運動負荷試験（CPET）中の乳酸の指数関数的増加の起点は嫌気性閾値（AT）である。 ALSでは、呼吸筋の衰えにより、ATが予想より早く発生することがある。 しかし、ATの指標となる有用な臨床症状や徴候は知られておらず、心肺運動負荷試験（CPET）によるガス交換解析の直接測定によってのみ決定することが可能である。 一方、ATと呼吸代償点（RCP）、それ以上では無酸素運動しか起こらない運動強度の点、トレーニングゾーンとの間隔が狭くなったり、判断が難しくなったりすることがあります。 このような状況では、通常、ATでの作業強度を10～20％上乗せすることで、安全な限界が認められる。 このような困難を克服し、臨床医がトレーニングゾーンの限界を明確にし、適度な運動プログラムを処方するために、ガス交換分析を伴うCPETを用いて、嫌気性閾値（）、RCPまたは努力ピークでの有酸素能力（VO2）を測定することができる。 また、トレーニングゾーンは、VE/VCO2曲線の最低直下点から設定することができる。

さらに、通常、神経細胞の過剰な活動に関連し、過労の臨床的有用指標となる痙攣、筋収縮、筋肉痛、長引く運動後疲労、痛みを避けるためには、オーバートレーニングの予防措置が必要である。 運動後の疲労は、日常生活活動に支障をきたすものであってはならない。 運動後に30分以上続く疲労や痛みがある場合 は、プログラムを減らしたり、変更する必要があ る . さらに、ALSにおける神経細胞死の病因は複雑かつ多因子であり、興奮毒性メカニズムが酸化代謝の低下とともに関与していることから、CPETによって強度を制御した中等度の有酸素運動の効果およびALS患者の機能状態に対するその役割を標準治療と比較評価することが適切である。 本研究では、ベースラインから6ヶ月間のフォローアップにおけるこれらの効果（主要評価項目）を評価し、さらに研究期間中のCPET変数のパフォーマンス（副次評価項目）を調査した。 Study Design

当院のリハビリテーション科に紹介された48名の連続したALS患者を対象に、盲検化された単盲検準ランダム化対照試験を実施した。 準ランダム化試験では、参加者は無作為割付順序を用いて介入群または対照群のいずれかに割り付けられ、群間で交互に割り付けが行われる。 我々の研究では、患者は地理的な居住地に基づき、2つのグループに割り当てられた。 グループ1（G1, ）は病院近郊に居住するALS患者、グループ2（G2, ）は病院近郊以外に居住するALS患者である。 両群とも全患者が入院前に歩行可能でCPETを実施することができたが（T1）、G2では主に日程と交通手段の制約から6名しか実施できなかった。 表1に本試験の組み入れ基準および除外基準を示す。

表1

2.2. 運動トレーニングプロトコル

G1およびG2の患者は、米国神経学会のガイドラインで定められた標準ケアの運動プログラムを実施した 。 その内容は、可動域（ROM）運動、四肢の弛緩、体幹バランス、歩行訓練などの日常的な運動であった。 G2の患者は自宅や他のリハビリテーションユニットでプログラムを行ったが、G1の患者は当ユニットで指導を受け、標準ケアに加え、CPETによってトレーニングゾーンを決定し、トレッドミルで週2回の有酸素運動プロトコルも行った。 患者の努力は中程度の強度とされた。 RCPが未確定でトレーニングゾーンが特定できない場合は、CPETで達成したAT時の作業速度の20％をレベルアップした。 両群とも必要に応じて非侵襲的換気（NIV）を追加し、G1の各患者の心肺反応に応じて有酸素運動プログラムの調整を行った。 G1では，下肢の筋力低下が少ない患者にはBWSS（Body Weight Support System）を使用した。 G2ではBWSSを使用せず、トレーニングセッションを行った。 評価＜2957＞＜948＞全患者を初診時（診断訪問、T0）、試験開始時（T1）、6ヵ月後（T2）に以下のように評価した。 改訂版ALS機能評価尺度（ALSFRS-R）

すべての患者を改訂版ALS機能評価尺度（ALSFRS-R）で評価した。 この尺度は、ALS患者の咬筋、上肢、下肢、呼吸機能の4つの部位とサブスコアについて、0点（全く機能しない）から4点（正常に機能する）までの各質問で機能を評価するもので、ALS患者の咬筋、上肢、下肢、呼吸機能の4つの部位とサブスコアについて評価した。 最後の3つの質問は、呼吸機能（呼吸困難、起坐呼吸、呼吸不全）を扱います。 呼吸機能検査（RFT）および夜間パルスオキシメトリ（NPO）

FVC（Forced Vital Capacity）およびNPOは、他に記載されているように実施された. FVCの予測値に対するパーセンテージは事後解析のために記録された． 最大吸気・呼気圧を含むRFT、横隔神経伝導検査、NPOによる酸素飽和度の平均値（% SpO2）、酸素飽和度が90%未満の記録時間の割合（Sat < 90%）、時間当たりの酸素脱飽和数（ODI）は、両群の夜間NIV適応の必要性と適切な時間を評価するために使用された .

2.3.3. 心肺運動負荷試験（CPET）

CPET は、試験開始時および 6 ヶ月後（T1 および T2）に、トレッドミル（Woodway®）と、CORTEX® システムが開発したブレスバイブレス技術によるエルゴスパイロメトリシステム付きガス交換分析装置（METALYZER® 3B）を併用して実施した。 データはアプリケーションソフトウェアMetasoft® Studioで抽出・解析されました。 検査は、症状制限のある運動を実現するためにカスタマイズされ、調整された。 5～15 ワット/分刻みのランプ修正プロトコルで，ウォームアップとクーリングダウンに 3～4 分を含む 8～12 分の所要時間とした． 患者はパルスオキシメトリーと3本のECGリードで継続的にモニタリングされた.

ピーク努力は達成されたとみなされた。 最大心拍数予測値（220-年齢）の75％に達したとき、年齢、性別、身長、体重で予測される最大VO2値の55～65％に達したとき、Borg修正知覚スケールで評価した疲労に達したとき、または神経筋パフォーマンスの低下を示したときのいずれかを提示した時点でテストを中断した。 その他，下肢痛，呼吸困難，脱飽和度（SpO2 ≤ 88%），または RCP の達成を評価基準とした． CPETの変数は、ピーク時の酸素摂取量（L/min）、予測値に対する割合、または代謝当量（METs）、嫌気性閾値（AT）、および達成時の呼吸補償点（RCP）、二酸化炭素出力（L/min）（VCO2）および分呼吸（L/min）（VE）で分析された

2.4。 データ解析と統計＜2957＞＜948＞頻度分布（中央値および四分位値）は、研究時の年齢、疾患期間、およびカテゴリー変数について計算された。 時間測定は月単位で表した。 その他の連続変数は平均値±標準偏差（m±SD）で示し、絶対値で表現した。 発症時年齢、T0-T1期間、予測％FVC、CPET変数（VO2 peak、 , MET’s, and VE）、ALSFRS-Rスコア、そのサブスコア（bulbar、 spinal、 and respiratory）、およびそれぞれの傾きを示した。 T0-T1とT1-T2間のALSFRS-Rスロープは、（T0-T1）と（T1-T2）のALSFRS-Rスコア差を評価間の時間で割って差し引いたものであった。 ALSFRS-Rの合計値，そのサブスコア，スロープ，％FVC，CPET変数に関する群間およびサブグループ間の差異を調べるためにパラメトリック検定を用いた。 カテゴリー変数（性別、発症地域、グループ、NIV使用）はダミー変数からメトリック変数に変換し、ステップワイズ多変量線形回帰分析に供した。 両群の欠損データ点については平均値を入力した。 重回帰モデルは、T2における機能変化の独立した予測因子を同定するために適用された。 すべての検定は両側検定とし、有意性を0.05、検出力を0.7とした（G. Power version 3.1.9.2）。 SPSSパッケージソフトv.22を使用した

2.5. 倫理委員会

本研究は、国内法に基づく施設倫理委員会に提出し承認された（登録番号287/13 – 2013年6月14日）。 7020>

3.結果

試験終了時に、群間の主要所見を特定することができます。 矢印は、標準ケア群G2と比較したときのG1の有意差の方向を示している。 G2のVO2ピークはT1より46%減少した。 T0（診断時）において、G2は高齢女性でbulbar発症の割合が高く、G1の12％に対し30％と有意差はなかったが、ALSFRS-Rの総スコアとそのサブスコアも有意差はなかった。 試験開始時（T1）では、サブスコア（Bulbar score: ; Spinal score: ; Respiratory score: )に差はなかった。 試験終了時（T2）では、ALSFRS-RはG1（）で有意に高値であった。 G1ではサブスコアの傾きが減少する有意でない傾向がみられた。 ALSFRS-Rの低下について群間差があるかどうかを調べるため、T0とT1の間（；CI 95％）、T1とT2の間（；CI 95％）のALSFRS-R totalの傾きを計算し、効果量＝-0.0とした。26は小さいが運動群G1に有利な効果を示した（図2参照）

図2

両群のT0、T1、T2間のALSFRS-R total scoreの傾斜

3.1. 試験終了時のALSFRS-R合計点の予測因子。 重回帰分析

試験終了時に達成した機能スコアと以下の独立変数との関係を調査した。 研究時の年齢、性別、発症地域、NIVの使用、介入グループ、ALSFRS-Rの合計の傾き。 T1時のFVCに調整したステップワイズ重回帰分析では、Bulbar Slope (; )、Spinal Slope ;、Group of intervention (; )が独立した予測因子であることが示された。 また、これらの因子により、試験終了時のALSFRS-R得点の分散の54.3%が説明された（調整済み.NET）。 回帰モデルは有意であり（ ）、Durbin Watson検定による解析では、データに自己相関がないことが示された。 その結果、介入群に有利な効果量を見出すことができた。 T2における非侵襲的換気の使用がALSFRS-Rに与える影響

Subgroup 1A()はNIVなしで運動を行い、Subgroup 1B()は運動セッション中にNIVを使用した。 G2は必要に応じてNIVを使用した。 両群の患者の約50％がNIVを使用した（表2）。 しかし、単純な線形回帰分析では、NIVの使用によるT2でのALSFRS-Rの変化への影響は認められなかった（、）（図3）。

図3

試験終了時のALSFRS-Rに対するNIV使用の影響、信頼区間95% (-3.08-6.04).

3.3. 試験中の心肺運動負荷試験（CPET）変数のパフォーマンス

G1ではすべての患者が運動プログラムを完了したが、2回目のCPET評価で歩行が自立していたのは19人（79％）のみであった。 G2では、6名の患者が1回目のCPETを実施し、そのうち1名のみが2回目のCPETを実施しなかった。 残りの患者（18名）のうち、T2時点で歩行自立が得られていたのは6名（29％）であった

3.4. ピーク努力時のCPET変数

T1でのATとピーク努力時のCPET変数（VO2、VCO2、VE、METs、RCP）については、群間差がないことが分かった。 ピークVO2（予測値比）の平均はG1が60.8％（±21.2）、G2が44.16％（±12.45）であった（）。 T1、T2でCPETを受けた患者全員が均質性検定で等しい分散を示したため、サンプルサイズの異なる群間の差への影響を仮定することができた。 T2では、（）、METs（）、VCO2（）、VE（）に関して群間で有意差があった（表3参照）。 7020>

3.5.1 Study Endでの有意差による信頼区間を図4で示した． CPET Variables at Anaerobic Threshold

無酸素性閾値における作業能力について、エントリー時には有意差はなかったが、T2ではVO2、VCO2で有意差（ ）が見られた。 これらの変数はG1がG2より有意に高かった(表4)。 の試験終了時の有意差の信頼区間を図5に示す。

図5

3.6. 試験終了時の有酸素運動能力とALSFRS-R

G1では有酸素運動能力、嫌気性閾値、換気能力に関して安定した状態を示したが、G2では1-2間で同じ面で有意な低下を示した（表2、3）。 ピークVO2はG1で10.25％、G2で46％減少した。 酸素摂取量、二酸化炭素排出量、換気能力において有意差があり、ピークVO2についてはCohenのdで分析した結果、非常に高い効果量（=1.99）が群間に認められた。 また、試験終了時のALSFRS-RトータルスコアとピークVO2、METS、VCO2、VEには有意かつ正の相関が認められたが（表5）、T1時のALSFRS-Rと同じ変数には相関が認められなかった＜7020＞＜8763＞。 議論＜985＞＜948＞現在、ALSにおいて運動の有害性を示す強い根拠は存在しない。 病気の進行が予測できないこと、表現型が異なること、方法論的な欠点が多いこと、倫理的な問題などが研究のほとんどに影響している。

弱い筋肉は酷使すると損傷することがあるが、ALSではすでに最大限度近くまで機能しているため容易に起こり得ることである。 これが、ALSにおける運動プログラムを推奨しない専門家がいる理由である。 これらはすべて日常生活を困難にするものである。

適度な運動はフリーラジカルのバランスに有益な影響を与え、筋線維の酸化的代謝を改善し、興奮毒性に影響を与える可能性がある 。 ALSでは運動ニューロンが特に酸化的損傷を受けやすいため、酸化的ストレスからの保護は特別な意味を持つ。

その上、ミトコンドリアのエネルギー代謝の欠陥が神経変性疾患における細胞死に関与し、運動がニューロンの興奮性を高めるきっかけとなるならば、CPETで正確に決定したATに近い作業強度で適度な運動プログラムの効果を評価することは最も重要な意義があると考えた。

我々の知る限り、ALSの有酸素運動能力について、CPETの測定により運動強度を確定した研究は3件しか発表されていない。 これらの研究はすべて、ALSの運動能力低下の主な原因として身体的なデコンディショニングと一致することが示唆される末梢酸素利用率の低下を示し、おそらく酸化的代謝障害、早期AT、低いピーク酸素摂取量が関係していると思われた。 後者は、他の神経筋疾患では見られなかった。 しかし、これらの研究では、疾患進行中のAT周辺の酸素摂取量に対する適度な運動プログラムの効果を評価したものはなかった。 我々の研究は、CPETで決定される厳格な運動強度処方の潜在的な利益と、監視のない嫌気性閾値を超える運動のリスクに関する可能性があるため、関連性がある。 実際、疲労までの時間制限、疲労までの作業強度、換気反応など、無酸素運動の臨床的決定要因はない。さらに、ピーク酸素摂取量（ピークVO2）は、個人内変動の寄与が大きいため、無酸素運動能力の推定に用いることはできない＜7020＞＜948＞これは、ガス交換測定により強度率を正確に定義した、適度な運動プロトコルを用いた最初の運動試験である。 サンプル数が少ないという制約があるものの、プロトコルの開始時ではなく、診断時の明らかな異質性に関しても、G2の患者には、G2において嵩上げ傾斜とスコアに関して予後が悪いと予想される高齢女性の嵩上げ発症の割合が多いことを認識して、これらの差異に対抗している。 また、G1では脊髄発症者の割合が多く、ALSFRS-Rの脊髄のスコアや傾きがより進行性に低下すると予想されたため、G2では脊髄発症者の割合が多く、脊髄のスコアや傾きがより進行性に低下すると予想された。 しかし、これらの仮定はいずれも観察されず、この期間に両群に指示された運動プログラムの効果によるものと思われ、T2における脊髄、口蓋、呼吸の傾きに差は認められなかった（表1）。 重回帰モデルを用いて、介入群が有意な独立予測因子であることがわかった（；）＜7020＞＜948＞これらの観察と、T2におけるALSFRS-R脊髄サブスコアのG1患者に有利な有意差、6か月後のALSFRS-Totalスコアで表される機能低下の平均差も、運動群に有利な小さいが正の効果を示した（図2）ことから、サンプル集団の異質性への反論はより強固なものとなった。

我々の結果は、Lunettaらによる最近の研究とも一致しており、厳密にモニターされた適度な運動プログラムがALS患者の運動機能低下を有意に減少させる可能性があることを示した。 興味深いことに、彼らは神経保護効果を実証するために不可欠なポイントである生存期間を改善することができず、著者らは適度な運動の定義に関して明確ではなかった

実際、筋線維が耐久能力を維持しながらそのサイズを増やし強くなる可能性は、主に適切な刺激の適用などの一連の異なる要因（すなわち。 適切な刺激（すなわち、持続的な収縮活動と短時間の強力な機械的負荷の組み合わせ）、必須基質の利用可能性、酸素輸送の増加能力（例．

さらに、毛細血管新生、ヘマトクリット、ミオグロビン濃度を高めることによって細胞の酸素供給を改善することができ、この調節には低酸素誘導因子-1（HIF-1α）が関与している。） HIF-1α はエリスロポエチンや血管内皮増殖因子（VEGF）などの血管新生成長因子の発現を仲介し、ALS の発症に関与していることが知られている。 VEGFは、我々のチームが以前に示したように、適度な運動と非侵襲的換気の両方によってALS患者の血清濃度を上昇させることができる . そのため、Dal Bello-Haas and Florence, 2013が示唆したような仮説的な神経保護効果を高めるために、それを考慮し、適度な運動プログラムと必要に応じてNIVを適用した（

予想外に、NIVはT2におけるALSFRS-Rに影響を及ぼさなかった（、）（図3）。 NIVの生存率、生活の質、運動耐容能、睡眠の質に対するよく知られた効果を考えると、最も可能性の高い説明は、両群におけるNIVの開始のアプローチが非常に似ているだけでなく、観察の時間枠が短かったことに関連していると考えられる。 しかし、これらの結果が、Blizzard and colleagues, 2015によって示されたように、予想される初期の遠位可塑性に対応するだけなのか、それとも我々のチームの以前の研究で示唆されたように、神経保護にプラスの効果があるのか、まだ説明されていないため、将来の長期研究の焦点になるであろうが、必要な評価の大規模かつ高価な性質のため、多施設試験を行うことが必要である。

研究中のCPET変数の性能について、換気閾値（VT）とも呼ばれる嫌気性閾値（AT）は、運動能力を推定するために使用される指標である。 これは、乳酸アシドーシスを発症することなく維持できる最高のVO2として定義される最大下運動強度の信頼性と再現性のある指標を構成しており、その反応は患者のモチベーションとは無関係にピークVO2の40～60％で一般的に観察される。 さらに、VCO2対VO2のグラフを作成する最も一般的な方法を用いて、これらのガス測定値の間の同一線に沿って傾きが変化するポイントをATとした（修正V-slope法）。 T1におけるATの酸素摂取量の平均値はピークVO2達成率で69％であり、両群の患者の試験開始時の臨床的なコンディションが低下していることに疑問を投げかけることができるものであった。 T2において、G2の患者は、VO2ピークのさらに高い割合（88％）で、おそらく主に神経原性障害のために起こったものの、非常に急速に減少し、有意差を示しました。 一方、これらの結果は、通常低VO2や早期ATと同定されるパフォーマンス低下の主因がデコンディショニングではないことも示しているが、それは依然として一般的な見解である

Together with the respiratory compensation point (RCP) > 0.80（表3参照）であり、他の著者が述べた末梢筋の酸素利用不足の存在だけでなく、特に、乳酸の後期上昇と低いVO2による筋萎縮と筋嵩の減少に起因すると考えられる、主に筋パフォーマンスの障害を示し、Takkenと同僚が示した、乳酸の初期上昇と非常に低いVO2ピークと組み合わせたミトコンドリアミオパシーの全く逆の結果である2010 。 同様に、我々は、デコンディショニングではなく、主に神経原性の障害を認識した。 今後の研究では、ALSにおける運動の影響を調べるために、この評価を加えるべきである。

ピークVO2は、心肺系の限界を定義するため、重要な指標である。 一般的にL/minで表されるが、この値は体重が増加するにつれて自然に増加する。 被験者間の比較を容易にするため、ピークVO2は通常、正規化され、ml/Kg/minで表される。 しかし、ピークVO2と体重の関係は線形ではなく、体重で正規化した値には固有の不正確さがある。したがって、VO2はL/min、予測値の割合、またはMETsのいずれかで記録した。 しかし、専門家である理学療法士が指導する運動プログラムの効果や、各セッションで個人の生理学的反応に応じて運動強度を変更することができることを否定できない。 実際，G2のFVCが低いのは，正確な測定のために唇をすぼめて密閉することが不十分であったためと思われる． しかしながら、我々はステップワイズ重回帰分析により結果をFVCに調整し、介入群に有利な効果量を見出し、我々の主要な結論を補強した。

実際，運動は適切に処方・指導されれば，ALS患者にとって，特に病気の初期や著しい筋萎縮が起こる前であれば，身体的・心理的に重要である可能性がある。 ALSによってすでに弱っている筋力を改善することはできないかもしれないが、低～中程度の重量の強化運動や、水泳、ウォーキング、自転車などの有酸素運動は、全体的な管理計画の重要な構成要素になるかもしれない。 ALS患者のリハビリテーションプログラムにおける運動処方は、CPETによる評価と有酸素運動能力の測定を行い、厳格で有能な監督のもとで行うべきである

5. 結論＜985＞＜948＞CPET評価を伴う適度な運動プロトコルは安全かつ有益であり、ALS患者に対する集学的アプローチにおいて考慮されるべきである。

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