天然の抗酸化物質や食事由来の抗酸化物質は、酸化ストレスによって起こる様々な病気を予防するために重要な役割を持つことは広く受け入れられています。 酸化ストレスは、フリーラジカルの生成やLDLの酸化過程を阻止することで、動脈硬化を含むCVDリスクに影響を与えます（Kovanen and Pentikäinen, 2003）。 活性酸素種（ROS）は、動脈硬化病巣部位での酸化LDLの産生および蓄積をもたらす（Yla-Herttuala, 1999）。 また、酸化ストレスは、マクロファージ泡沫細胞の形成に寄与し、内皮機能障害を引き起こすことにより、動脈硬化の進展をもたらす（Mietus-Snyderら、2000年）。 RSは、脳卒中傾向の自然発症高血圧ラットの血清糖化アルブミンや尿中8-ヒドロキシグアノシンなどの酸化ストレスマーカーを有意に減少させることがわかった（Mizutani et al.、2001年）。 また、RSはモルモットの心臓組織においてカタラーゼの活性を高め、活性酸素の産生を減少させる (Floreani et al., 2003)。 Rochaら（2009）は、RSを1mg/kg/日の用量で45日間投与した高脂肪食負荷ラットにおいて、酸化LDLが減少することを示しました。 以上の結果から、RSはin vivoで効果的に過酸化脂質を抑制することが示唆された。 RSの抗酸化作用は、抗アテローム効果を含む多様な効果の基礎となるメカニズムとして示唆された（Fremont, 2000）。
RSの活性酸素生成および脂質過酸化抑制効果
多くの研究により、RSが活性酸素を捕捉しペロキシルラジカルや過酸化水素を減少させて酸化ストレスを抑制することが報告されている（Jang and Surh, 2001; Liu et al, 2003; Shigematsu et al., 2003; Chen et al., 2004; Leiro et al., 2004)。 RSによる細胞内および細胞外の活性酸素の生成の抑制は、1〜100μmol/lの範囲の濃度で実証されている（Jang and Surh, 2001）。 RSは、過酸化水素（H2O2）の紫外線照射によって生じるヒドロキシルラジカルによるシトクロムCの酸化速度を低下させることにより、強い抗酸化性を示す（Turrensら、1997）。 また、RSはヒドロキシルラジカルを消去し (Soares et al., 2003)、リポ多糖 (LPS) やホルボールエステルで刺激したマクロファージが生成するスーパーオキシドラジカルとH2O2を抑制することが示されている。 RSは、LPS、ホルボールエステル、またはスーパーオキシドやH2O2への曝露によって誘導される3H-アラキドン酸の放出を効果的に減少させ（Martinez and Moreno, 2000）、ヒトから分離した血小板におけるチオール蛋白質のレベルを著しく低下させます（Olas et al, 2004）。 Leonardら(2003)は、RSがヒドロキシルラジカルとスーパーオキシドラジカルを消去する強力な抗酸化剤であり、細胞膜の脂質過酸化とDNA損傷を防止することによって細胞を保護することを実証している。 RSは脂質の過酸化を防ぎ、酸化LDLの取り込みを抑制することが示されている（Fremontら, 1999; Leightonら, 1999; Bhavnaniら, 2001）。 このRSによる脂質過酸化の抑制は、RSの強い抗酸化作用と活性酸素の生成を抑制する能力から生じたと考えられる（Fremontら、1999；Olas and Wachowicz、2002）。
LDLコレステロールの酸化はCVDのリスクと強く関連している（Holvoet、2004）。 ラット肝ミクロソームにおいて、RS は鉄誘発および紫外線照射による脂質過酸化を抑制し、銅による LDL 酸化を防止しました (Fauconneau et al., 1997; Miura et al., 2000)。 RSは、リポキシゲナーゼ酵素活性を阻害することにより、酸化的なLDL修飾を効果的に防止することができた（Maccarroneら、1999；KovanenおよびPentikäinen、2003）。 RSを含む赤ワイン中のポリフェノールはLDLの酸化を抑制することが報告されており、この効果はよく知られた抗酸化物質であるα-トコフェロールよりも強いことが判明している（Frankelら、1993）。 また、RSはLDLに含まれる多価不飽和脂肪酸の酸化を防ぎ（Miller and Rice-Evans, 1995）、酸化LDLの血管壁への取り込みを濃度依存的に抑制し（Fremont, 2000）、さらに過酸化による脂質の損傷を防ぐ（Frankel and Waterhouse, 1993; Leighton et al…）。
RSは虚血再灌流組織において一酸化窒素の合成を増加させることにより酸化ストレスを抑制する（Hattoriら、2002年）。 RSは、LPSによって刺激される活性酸素の産生を防ぎ（Martinez and Moreno, 2000）、骨髄系細胞、リンパ系細胞、上皮系細胞など幅広い細胞において腫瘍壊死因子（TNF）によって引き起こされる活性酸素と過酸化脂質を抑制することが示されている（Manna et al.） RSは、虚血後の再灌流心筋において、ペルオキシルラジカルやヒドロキシルラジカルを含む様々なフリーラジカルを効果的に捕捉し、脂質の過酸化を抑制する（Rayら、1999）。 また、RS投与後に誘導性一酸化窒素合成酵素の阻害や細胞毒性の防止が観察されました（Tsaiら、1999；Matsudaら、2000）。
Bradamanteら（2004）は、脂質過酸化抑制におけるRSの作用機構を詳細に説明しています。 RSが抗酸化作用を発揮する様々なメカニズムが示唆されている（Ziniら、1999）。 まず、RSはコエンザイムQと競合し、酸化鎖複合体IIIを減少させる可能性がある。 第二に、RSは細胞生存率を維持し、酸化を抑制することから、細胞内フリーラジカルスカベンジャーのグルタチオンを増強することが分かっている（Savaskanら、2003年）。 第三に、RSは心筋細胞において内因性抗酸化物質および第2相酵素を増加させる可能性があり、これらの細胞防御の増加は酸化的傷害に対する保護を提供する（CaoおよびLi, 2004）。 RSとその類似体は、ドデシル硫酸ナトリウムとセチルトリメチルアンモニウムブロマイドミセルにおいて、リノール酸の過酸化に対する有効な抗酸化剤として実証されている（Fangら、2002；FangとZhou、2008）。 その結果、抗酸化作用には、伝播するペルオキシルラジカルをミセル表面に捕捉し、α-トコフェロールを再生させる作用があることが示唆された。
Modulation of anti-oxidant enzymes by RS
RSで処理すると、ラット大動脈平滑筋細胞においてスーパーオキシドディスムターゼ、カタラーゼ、グルタチオン、グルタチオン還元酵素、グルタチオン過酸化酵素、グルタチオンS転移酵素などいくつかの抗酸化酵素活性を増加させて酸化ストレスを軽減し様々な疾患を予防できることがわかっています（Yen et al, 2003; Li et al., 2006）。 RSは、酸化ストレスを受けたヒト末梢血単核細胞においてグルタチオンのレベルを維持し、過酸化水素で活性化したヒトリンパ球のグルタチオンレベルを上昇させることが実証されている（Losa、2003；Olasら、2004）。 ラットに1日あたり0.3、1、3g/kgのRSを28日間補給したところ、第二相薬物代謝酵素と抗酸化遺伝子の強力な用量依存的誘導が証明された（Hebbarら、2005年）。 高脂肪食を与えたラットにRSを投与したところ、脂質過酸化物が減少し、スーパーオキシドジスムターゼなどの抗酸化酵素が増加し、酸化ストレスが大幅に減少したことがRochaら（2009）により示されています。 炎症は、動脈硬化のイニシエーション、進行、プラーク形成を含むすべての段階で重要な役割を担っています。 (Libbyら、2002；Jawien、2008）。 RSのin vivoおよびin vitroでの抗炎症作用とそのメカニズムが示唆されています（Udenigweら、2008年）。 RSは、炎症を媒介する重要な成分であるPGE2を生成する酵素であるシクロオキシゲナーゼ-2の活性を阻害する（Donnellyら、2004年）。 インターロイキン6は、炎症の過程や動脈硬化性プラークの進行における重要なマーカーとして関与している（池田ら、2001年）。 培養マウスマクロファージを、RSで処理した後、インターロイキン-6の遺伝子発現、合成および分泌を減少させることが示されている（Zhongら、1999）。 RSによって、インターロイキン-8や顆粒球マクロファージコロニー刺激因子の分泌抑制など、様々な炎症マーカーを媒介し、炎症プロセスが抑制されることが分かった（Culpittら、2003；Donnellyら、． 2004）、内皮-白血球接着分子、血管細胞接着分子-1、およびヒスタミンと腫瘍壊死因子-αの分泌を阻害することによって（Carluccioら、2003）。
血管内皮成長因子による血管新生の阻害は、ヒト臍帯静脈内皮細胞においてROS依存経路を損なわせるRSによって起こるようであった。 (Lin et al., 2003）。 炎症性サイトカインである腫瘍壊死因子-αの減少は、Riveraら（2009）により、Zuckerラットを10mg／kg体重の用量で8週間RSで処理した後にも示された。 Pervaiz (2003) は、サイトカイン、成長因子および接着分子を含む様々なメディエーターまたは炎症を制御する重要な転写因子である核因子-κBの効果に対するRSの影響を実証しています。 RSは0.7 mg/kgの用量で虚血再灌流ラットモデルにおいて白血球の接着を阻害することにより、強い抗炎症作用を有する（Shigematsu et al.、2003）。 福田ら（2006）は、RSが血管内皮増殖因子を介した機序で実験的心筋梗塞誘発ラットの心筋血管新生を有意に増加させることを発見している。 Saikoら（2008）は、RSのアラキドン酸代謝への有益な効果についてレビューし、そこでRSがリン脂質のアラキドン酸への変換を阻害することを明らかにした。 さらに、RSはシクロオキシゲナーゼ-1、-2；リポキシゲナーゼ、エポキシゲナーゼ、プロスタグランジンおよびエイコサノイドの合成を阻害することによって、炎症を抑制する（Saiko et al.） Hattoriら（2002）およびHungら（2000）は、血管内皮からの一酸化窒素の生成を変化させることにより、RSによる炎症およびアテローム性プラークの形成の抑制を実証した。 RSは、炎症性メディエーターの産生および分泌を調節し、それによって多形核細胞の血栓形成機能を抑制する（Rotondo et al, 1998）。
Role of RS on production of vasodilators and vasoconstrictors
内皮細胞は、一酸化窒素などの血管拡張物質とエンドセリン-1などの血管収縮物質のバランスを調節・維持し、動脈硬化を予防してリスクを低減することが知られています（Davignon and Ganz, 2004）。 RSは、血管拡張因子と血管収縮因子のそれぞれの産生に影響を与え、そのバランスを保つことが報告されています（Fan et al.、2008）。 一酸化窒素の産生が減少すると、血管収縮、血小板凝集、酸化ストレスが生じます。 さらに、RSは強い血管収縮作用を持ち、血小板凝集に重要な役割を持つシクロオキシゲナーゼ-1という酵素を阻害する（Szewczuk et al.） RSで処理した場合、肺動脈内皮細胞において一酸化窒素合成酵素の活性上昇が認められ、これは血管弛緩における一酸化窒素の直接的な関連を示している（Klingeら、2003年）。 RSは一酸化窒素合成酵素の発現を増加させ、それ故に灌流された作業心臓を保護する可能性が示されているが（Hattoriら、2002）、一酸化窒素合成酵素ノックアウトマウスではそのような保護効果を示すことができなかった（Imamuraら、2002）。 これらの結果は、RSが血管収縮因子と血管拡張因子のバランスをとることで、血小板凝集と酸化ストレスを防ぎ、CVDリスクの減少につながることを裏付けています。 血小板凝集の亢進や障害は、心筋梗塞、虚血、脳卒中など様々な合併症を引き起こす。 しかし、RSは血小板の凝集を抑制することが示されている（Bertelli et al., 1996b; Bhat et al., 2001; Fan et al., 2008）。 また、高コレステロール食を補給したウサギにおけるRSによる血小板凝集の抑制や、遺伝的高コレステロールマウスの動脈硬化の抑制も実証された（Ziniら、1999；Wangら、2002b）。 しかし、RSは、血小板のマイトジェン活性化プロテインキナーゼの阻害を介したメカニズムである可能性があり、全血でそのような効果を示すことができなかった（Kirkら、2000）。 RSの様々な作用機序により、血小板活性化の主要なステップであるI型コラーゲンへの血小板接着の阻害を含む、血小板凝集の抑制が示されてきた。 Olasら（2002）は、血小板をRSで前処理することにより、LPSやトロンビンによって刺激されたコラーゲンやフィブリノーゲンへの血小板の接着を阻止することを示しました。 これらの知見は、血小板凝集に対するRSの抑制効果について、より深い洞察を与えている。
RS治療の安全性
ヒトおよび様々な動物モデルでのいくつかの調査により、幅広い用量にわたってRSを補給した後に、著しい毒性効果がないことを実証している。 ラットでは、1日あたり20mg/kgを28日間経口投与した後、毒性作用は見られませんでした（Juanら、2002）。 これらの研究で使用された用量は、人間が1日にグラス1杯の赤ワインを飲む量よりも1000倍も高いものであった。 さらに、RSを1日300 mg、4週間補給したラットでは、副作用は見られなかった（Crowellら、2004年）。 Boocockら(2007)は、ヒトに5gまでのRSを単回投与しても毒性がないことを報告しています。これらの研究結果は、明らかな毒性なしに有益な効果を得るためにRSを消費できることを示唆しています
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