CLINICAL PHARMACOLOGY
Dolasetron mesylate およびその活性代謝物である hydrodolasetron (MDL 74,156) は、選択的セロトニン5-HT3 受容体拮抗剤で、他の既知のセロトニン受容体での活性は示されず、ドーパミン受容体に低い親和性である。 セロトニン5-HT3受容体は、末梢では迷走神経、中枢では後頭葉領域の化学受容体トリガーゾーンの神経終末に存在する。 化学療法剤が吐き気と嘔吐を引き起こすのは、小腸の腸クロム親和細胞からセロトニンを放出し、放出されたセロトニンが迷走神経遠心路にある5-HT3受容体を活性化して嘔吐反射を開始させると考えられている
ドラセトロン メシレートによる急性で通常は可逆的な心電図変化（PRおよびQTc延長；QRS拡大）が健康ボランティアおよび対照臨床試験で観察されている。 ドラセトロンの活性代謝物は、5-HT3受容体を遮断する能力とは無関係に、ナトリウムチャネルを遮断する可能性がある。 QTc 延長は、主に QRS の拡大によるものである。 ドラセトロンは脱分極と、より少ない程度ではあるが再分極時間の両方を延長させるようである。 心電図変化の大きさと頻度は、投与量とともに増加した（親化合物ではなく、ヒドロドラセトロンの血漿中ピーク濃度に関連する）。 これらの心電図間隔延長は、通常 6～8 時間でベースラインに戻るが、一部の患者では 24 時間後のフォローアップ時に見られた。 3536＞＜3552＞健常人（N=64）において、ドラセトロンメシル酸塩を5mg/kgまで単回静脈内投与した場合、瞳孔の大きさに影響はなく、脳波測定値にも有意な変化は認められなかった。 精神神経学的検査の結果、ドラセトロンメシル酸塩は気分及び集中力を変化させないことが確認された。 ドラセトロンの1日複数回投与は、ヒトにおける大腸通過に影響を及ぼさなかった。 3536>
ヒトにおける薬物動態
メシル酸ドラセトロン静注は速やかに消失し（t1/2< 10分）、最も臨床的に関連性の高い種であるヒルドラセトロンに完全に代謝される
ヒルドラセトロンへの還元はカルボニル還元酵素により媒介される。 また、CYPIIIA及びフラビンモノオキシゲナーゼは、ヒドラセトロンのN-酸化に関与する。
ヒドラセトロンは未変化体で尿中に排泄される（静脈内投与量の53.0％）。 3536>
ヒルドラセトロンは血漿中に速やかに出現し、最大濃度は静脈内投与終了後約0.6時間で出現し、成人24名の平均半減期7.3時間（%CV=24）、見かけのクリアランス9.4mL/min/kg（%CV=28）で排出されることが示された。 ヒルドラセトロンは、腎排泄、代謝後は主にグルクロン酸抱合、水酸化など複数の経路で排泄される。 ヒルドイドラセトロンは、50～200 mgの静脈内投与において線形薬物動態を示し、注入速度には依存しない。 50mg以下の用量は検討されていない。 投与量の2/3は尿中に、1/3は糞便中に回収される。 3536>
Hydrodolasetronの69～77％は血漿蛋白に結合している。 14C標識したドラセトロンを用いた研究では、血球への放射能の分布は広範囲ではなかった。 ヒルドラセトロンのα1-酸性糖タンパク質への結合率は約50％である。 3536>
アンゼメット注射液（ドラセトロンメシル酸塩注射液）の静脈内投与後の特殊な患者集団および対象患者集団におけるヒルドラセトロンの薬物動態は、表1にまとめて示したとおりであった。 ヒルドラセトロンの薬物動態は、成人（若年および高齢）健康ボランティアおよび化学療法剤投与中の成人癌患者において類似している。 小児および思春期の患者におけるヒルドラセトロンの見かけのクリアランスは、成人の1.4倍から2倍である。 成人がん患者におけるヒルドラセトロンの見かけのクリアランスは、年齢による影響を受けません。 静脈内投与後、ヒルドラセトロンの見かけのクリアランスは、重度の肝障害では変化がなく、重度の腎障害では47％減少する。 3536>
小児がん患者（3～11歳、N=25、12～17歳、N=21）にアンゼメット注射液を0.6、1.2、1.8、2.4mg/kgで単回静脈内投与した薬物動態試験では、年齢層が最も若い患者で見かけのクリアランス値が最大、半減期が最小となりました。 0.6～2.4mg/kgを投与された3～11歳および12～17歳の年齢層では、同じ投与量の健康成人と比較して、平均見かけのクリアランスはそれぞれ2倍および1.3倍となった。
| （順不同 年齢 (歳) |
投与量 | CLapp (mL/min/kg) |
t½ (h) |
Cmax (ng/mL) |
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| 若い健康ボランティア (N=24) | 19- (歳) (歳) |
(歳) | 100mg | 9.4 (28%) | 7.3 (24%) | 320 (25%) | ||
| 高齢者健康ボランティア (N=15) | 65-75 | 2.4 mg/kg | 8.3 (30%) | 6.4mg／kg | ||||
| 620 (31%) | ||||||||
| がん患者 | ||||||||
| 大人 (N=273) | 19～87 | 10.2 (34%)† | 7.5 (43%)† | 505 (26%)‡ 思春期 (N=21) | 12-17 | 0.5mg/kg | ・ | |
| 12.5 (37%) | 5.5 (31%) | 562 (45%)§ | ||||||
| 子供 (N=25) | 3-11 | 0.6-2.0mg/Kg | 0.6-2.0mg/Kg | 3-11 | 19.2 (30%) | 4.4 (24%) | 505 (100%)ll | |
| 小児外科患者 (N=18) | 2-11 | 1.0 (%) | ||||||
| 2.0 (%) | 13.1 (47%) | 4.8 (23%) | 255 (22%) | |||||
| 重度腎 障害者 (N=12) (C/C≦10mL/min) |
28-74 | 5.2 mg/kg | 10.9 (30%) | 867 (31%) | ||||
| 重度 肝障害患者 (N=3) |
42-52 | 150 mg | 9.0%(0.1%)。6 (19%) | 11.7 (22%) | 396 (45%) | |||
| CLapp: 見かけのクリアランス t½: 最終排泄半減期 ( ): 変化係数 % *: 平均値 †‡: 集団動力学試験結果 †: 大人の癌試験結果 (dose=1.1).8 mg/kg、N=8） §: 青年期の結果（用量=1.8 mg/kg、N=7） ||: 小児期の結果（用量=1.8 mg/kg、N=8） #: 小児期の結果（用量=1.8 mg/kg、N=5） |
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臨床試験
がん化学療法に伴う悪心・嘔吐の予防
アンゼメット注（ドラセトロンメシル酸塩注射剤）に1.8mg/kgを静脈内投与し、その効果を検討した結果、1.8mg/kgで有意に減少した。8mg/kgを静脈内投与したところ、活性比較試験で検討した他の選択的セロトニン5-HT3受容体拮抗剤と同様の悪心・嘔吐の抑制効果が得られた。 また、メトクロプラミドよりも有効であった。 3536>
Cisplatin Based Chemotherapy
80mg/m2以上のシスプラチンを投与されている成人癌患者226人（男性160人、女性66人）を対象に、ANZEMET Injectionの単回静脈内投与とメトクロプラミドを比較する無作為二重盲検試験が実施されました。 本試験において、ANZEMET注（ドラセトロンメシル酸塩注射液）の1.8mg/kgの用量は、メトクロプラミドよりも化学療法誘発性の悪心・嘔吐の予防に有意に有効であった（表2）
表2. シスプラチン化学療法による悪心・嘔吐の予防*
| ANZEMET注（メシル酸ドラセトロン注射液） 1.8 mg/kg† |
メトクロプラミド‡ | p-.値 | |
| 患者数 | 72 | 69 | |
| 反応率 24時間以上 | |||
| 完全奏功§ | 41 (57%) | 24 (35%) | 0.0009 |
| Nausea Scorell | 4 | 30 | 0.0400 |
| *.net はコメントを受け付けていません。 投与量≧80mg/m2 †: 静脈内に投与 ‡: 3mg/kgをボーラス投与し、0.5mg/kg/hを8時間かけて点滴静注 §: 嘔吐エピソードはなく、レスキュー薬もなし。 ||。 視覚的アナログスケール（VAS）を用いたベースラインからの24時間の吐き気スコアの変化（中央値）。 スコア範囲 0=「全くない」～100=「ひどく吐き気がする」 |
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70mg/m2以上のシスプラチンを投与中の成人がん患者609人（男性377人、女性232人）に対し、アンゼメット注（ドラセトロンメシル酸塩注）の単回静脈投与とオンダンセトロン静脈内投与を比較した2番目の無作為二重盲検試験である。 アンゼメット注射液（ドラセトロンメシル酸塩注射液）の1.8mg/kg単回静脈内投与は、オンダンセトロン32mg単回静脈内投与と同等であることが示されました（3536>
表3.アンゼメット単回静脈内投与によるオンダンセトロン投与量とオンダンセトロン単回静脈内投与量の比較）。 シスプラチン化学療法による悪心・嘔吐の予防*
| アンゼメット注（ドラセトロンメシル酸塩注） 1.8 mg/kg† |
Ondansetron 32 mg‡ |
p-.値 | |
| 患者数 | 198 | 206 | 24時間以上の応答 |
| Complete Response§ | 88 (44%) | 88 (43%) | NS |
| Nause Scorell | 10 | 16 | NS |
別の無作為化二重盲検試験では、80 mg/m2 以上のシスプラチン化学療法を受けている患者474人（男性315人、女性159人）においてANZEMET単回静脈投与と3 mg単回静脈投与グラニセトロンを比較検討しました。
アンゼメット1.8mg/kg単回静脈内投与では、グラニセトロンと同様の結果が得られた。
シクロホスファミド系化学療法
シクロホスファミド系レジメンなど催吐性が中等度の化学療法を受けている患者309名（男性96名、女性213名）を対象としたANZEMET注（dolasetron mesylate injection）の試験で、1.8mg/kg単回静脈内投与を行ったところ、1.5mg/kg単回で、granisetronと同様の効果が得られた。8mg/kgのアンゼメット注射液は、メトクロプラミドとして2mg/kgを静脈内投与した後、3mg/kgを8時間かけて静脈内投与した場合と同等であった。 完全寛解率はそれぞれ63％、52％、p=0.12。＜3536＞ ＜3723＞術後悪心嘔吐予防＜1295＞ ＜3552＞アンゼメット注（ドラセトロンメシル酸塩注射剤）の投与量として、12.5mgを静脈内投与したところ、術後の悪心・嘔吐は認められなかった。バランス全身麻酔（短時間作用型バルビツール酸塩、亜酸化窒素、麻薬・鎮痛剤、骨格筋弛緩剤）終了の約15分前に5mgを静脈内投与した場合、術後の悪心・嘔吐の予防効果はプラセボに比べ有意に高かった。 3536>
1つの試験で、腹腔鏡手術を受ける女性外科医635名を対象に、アンゼット注射液（ドラセトロンメシル酸塩注射液）の単回静脈内投与量12.5、25、50、100mgをプラセボと比較検討しました。 ANZEMET Injection（ドラセトロンメシル酸塩注射剤）の12.5 mgの用量は、完全奏効（嘔吐なし、救助活動なし）においてプラセボより統計的に優れていた（p=.0003）。 3536＞＜3552＞別の試験では、手術患者1030名（女性722名、男性308名）を対象に、アンゼメット注（ドラセトロンメシル酸塩注射剤）の単回静脈内投与量12.5、25、50、100mgとプラセボを比較検討した結果、アンゼメット注の単回静脈内投与量の方が、プラセボよりも完全奏功率で優れていた。 女性では、12.5mgの用量がプラセボに対して完全奏功率で統計的に優れていました。 完全奏効率はそれぞれ50％と40％であった。 3536>
Treatment of Postoperative Nausea and/or Vomiting
2つの無作為化二重盲検試験において、ANZEMET Injection（Dolasetron mesylate injection）の単回静脈内投与量12.5mgとプラセボを比較した結果、ANZEMET Injectionはプラセボに比べ完全寛解率が高く、完全寛解率もプラセボに比べ優れていた。3536>
両試験において、ANZEMETの12.5mg静脈内投与は、完全奏効（嘔吐なし、薬物逃避なし）においてプラセボに対して統計的に優れていました。 それ以上の用量では、有効性の有意な増加は認められませんでした
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