Aspirin on Top of Anticoagulation with Concomitant Stable Coronary Artery Disease and Atrial Fibrillation

Article, p604参照

安定冠動脈疾患（CAD）と心房細動（AF）を併発した患者は、虚血性イベントと出血性イベントの両方のリスクが高く、AF患者の30％がCADも有しており、安定CAD患者の15％まではAFを併発しているので日常臨床で頻繁に遭遇する。1-6 このような状況では、生涯にわたって追求すべき最適なベネフィット／リスク比を持つ抗血栓療法を特定することが極めて重要である。 理論的には、これらの特定の患者は、一方では全身性塞栓症や脳卒中を回避し、他方では冠動脈および血管イベントの再発を回避するために、経口抗凝固療法と単一抗血小板療法を組み合わせた二重抗血栓療法を必要とする可能性があります。 しかし，観察データに基づくと，現在のガイドラインや専門家のコンセンサスでは，このような患者の出血リスクを抑制するための既定の戦略として，経口抗凝固療法のみを使用することが推奨されている9-11。実際，ほとんどの観察研究では，抗血小板療法と経口抗凝固療法の併用は出血リスクが高く，虚血エンドポイントに対する明確な有益性はないとされている3,4,7,8。 ほとんどがretrospectiveな解析であり、経口抗凝固療法に加え、単剤抗血小板療法が無作為に割り付けられたわけではなく、重要な交絡因子が適切に考慮されていない可能性がある。 組み入れ時に経口抗凝固療法に加えて単独抗血小板療法を受けた患者は，経口抗凝固療法のみの患者と比較して虚血イベントのリスクが高いと考えられるため，経口抗凝固療法のみに対するこの戦略の有益性を示す可能性は限定的である。 最後に，ほとんどの試験において，抗血栓療法は組み入れ時にのみ収集され，追跡調査中の変化や，虚血または出血イベントが発生したときに患者が実際に行っていた正確な抗血栓療法は収集されていない。 したがって、このような状況では無作為化試験が切実に必要とされている。 本号では、Matsumura-Nakanoら12名が、この分野で最初の無作為化試験であるOAC-ALONE試験（Optimizing Antithrombotic Care in Patients With Atrial Fibrillation and Coronary Stent）の結果を報告している。 OAC-ALONE試験は，経口抗凝固療法単独は，抗血小板療法単独と経口抗凝固療法の併用に対して非劣性であるという仮説を検証したものである12）。 このオープンラベル無作為化試験は2013年に日本で開始され、安定したCAD（最後の急性冠動脈イベントから1年以上経過、最後の経皮的冠動脈インターベンションから試験登録までの間隔の中央値は4.5年）および併発するAFを有する患者2000人を登録し、登録時に抗血栓療法（単一抗血小板療法および経口抗凝固薬）を受けていた患者が単一抗血小板療法の継続または停止すべきかを試験する予定であった。 当初の計画では、フォローアップは18ヵ月間でした。 主要エンドポイントは、全死亡、心筋梗塞、脳卒中（虚血性または出血性）、全身性塞栓症の複合であった。 残念ながら、この試験はサンプルサイズが小さかったため、本質的に最初の疑問に答えることができなかった。 この試験は、患者さんの登録が遅かったため2016年12月31日に終了し、最終的には38カ月の組み入れ期間を通じて690人の患者さんしか含まれていませんでした。 そのため、本試験は検出力の不足に苦しみ、大きな非劣性マージンを選択していたにもかかわらず、非劣性が確立されなかった（一次エンドポイントのリスク上昇50％、ハザード比1.5）。 主要評価項目の発生率は，経口抗凝固療法単独群で15.7％，二重療法群で13.6％であった（ハザード比，1.16；非劣性はP＝0.20，優越はP＝0.45）。 副次的評価項目として、経口抗凝固療法単独群と比較して、虚血性複合エンドポイント（心血管死、心筋梗塞、虚血性脳卒中、全身性塞栓症）が17％減少し、国際血栓止血学会による大出血が27％増加した（統計的に有意差はない）。 これらの興味深い観察結果は，臨床においてどの戦略をデフォルトとすべきか（そしてどの患者に対して），という問題を解決するものではないが，今後の試験計画には有用であろう。 第一に，オープンラベル設計とプラセボの不在により，2群間の経口抗凝固療法の強度に実質的な差が生じたことである。 実際、二重治療群（抗血小板療法と経口抗凝固療法）では、経口抗凝固療法単独群と比較して、ビタミンK拮抗薬（国際標準化比率のコントロールが弱い）または直接経口抗凝固薬の投与量が少なく、このことがこの治療群の安全性や効果、あるいは両方に影響を与えている可能性があります。 第二に、両群とも抗血栓療法へのクロスオーバーが10％近くあり、これは予想されていなかったことであり、試験の検出力をさらに低下させた可能性があります。 最後に，現在多くの患者が直接経口抗凝固薬を使用しており，ワルファリンの代わりに直接経口抗凝固薬を使用することにより，出血，特に頭蓋内出血の発生率を低減できることが報告されているにもかかわらず，大多数の患者が経口抗凝固薬としてワルファリンを使用していた13

安定したCADと心房細動の患者に対して，経口抗凝固治療に単独の抗血小板治療を追加すべきかどうかはまだ不明な点である。 したがって，さらなる十分な検出力を有する試験が必要である。 理想的には，抗凝固療法強度の群間差（特に二重療法群ではより低い抗凝固療法）を避けるため，無作為化二重盲検プラセボ対照試験であるべきである。 さらに、虚血性イベントのリスクが高く（急性冠症候群後、糖尿病、複雑な経皮的冠動脈インターベンション）、出血のリスクが低い患者を対象に、安定したCADと心房細動を併発している一部の患者で二重治療が有益かどうかを決定的に検証することが適切かもしれない。 出血リスクの高い患者はOAC-ALONE試験から除外されていない。 最後に，このような試験には，本試験で行われたような二重治療を受けている患者だけでなく，組み入れ時に二重治療（抗血小板療法と経口抗凝固療法の併用）または抗凝固療法のみを受けている患者も含めることができる。 二重治療中の患者には単剤抗血小板療法の継続・中止を、経口抗凝固療法のみの患者には単剤抗血小板療法の再開・中止を検査することも可能であろう。 これにより、(1)患者募集が容易になり、(2)安定したCADと心房細動を併発している患者全体において、どのような抗血栓療法を行うべきかをよりよく理解することができるかもしれない。

脚注