WARNINGS
「注意事項」の一部として記載
PRECAUTIONS
Myelosuppression
Bendamustine 塩酸塩は2つのNHL試験の患者の98%で重度の骨髄抑制 (Grade 3-4) をもたらしました（表4をご参照ください）。3人（2%）の患者が骨髄抑制に関連した副作用で死亡しました。好中球減少性敗血症、グレード3の血小板減少を伴うびまん性肺胞出血、日和見感染（CMV）による肺炎がそれぞれ1人ずつでした。 白血球、血小板、ヘモグロビン（Hgb）、好中球を含む全血球数を頻繁にモニターしてください。 臨床試験では、当初は1週間ごとに血球数をモニターしていました。 血液学的なネディールは、主に治療開始3週目に起こりました。 骨髄抑制は、次のサイクルの初日までに推奨値まで回復しない場合、投与量の延期やその後の減量が必要となる場合があります。 次の治療サイクルを開始する前に、ANCは1×109/L以上、血小板数は75×109/L以上でなければならない。
皮膚反応
臨床試験および市販後安全性情報において、毒性皮膚反応、水疱性発疹、発疹など、ベンダムスチン塩酸塩注射剤による致命的かつ重大な皮膚反応が報告されています。 ベンダムスチン塩酸塩注射液の単剤投与、他の抗がん剤またはアロプリノールとの併用で発生しました。
皮膚反応が発生した場合、進行性で、治療の継続により重症度が増すことがあります。 皮膚反応のある患者を注意深く観察してください。
肝障害
ベンダムスチン塩酸塩注射液では、致命的な肝障害や重篤な肝障害の症例が報告されています。 併用療法、進行性疾患、B型肝炎の再活性化が交絡因子となった症例もあります。ほとんどの症例が治療開始後3カ月以内に報告されています。 ベンダムスチン塩酸塩による治療を受けた患者において、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性疾患、急性骨髄性白血病、気管支癌等の前悪性疾患及び悪性疾患が発生したとの報告がある。 ベンダムスチン塩酸塩の治療との関連は明らかにされていない。
血管外傷害
市販後において、紅斑、著しい腫脹および疼痛による入院を伴う血管外傷害が報告されている。
胚・胎児毒性
動物実験及び本剤の作用機序から、妊婦に投与した場合、胎児に害を与える可能性があります。 妊娠中のマウス及びラットにベンダムスチンを単回腹腔内投与（体表面積からヒトの最大推奨用量に近似）したところ、器官形成期に、吸収体の増加、骨格及び内臓の奇形、胎児の体重減少等の有害な発達的転帰が認められました。 胎児への潜在的なリスクについて妊婦に注意を喚起する。 妊娠の可能性のある女性には、ベンデカによる治療中および最終投与後少なくとも6ヶ月間は有効な避妊方法を使用するよう助言してください。 生殖能力を有する女性のパートナーを持つ男性には、ベンデカによる治療中および最終投与後少なくとも3カ月間は有効な避妊法を使用するよう助言してください。
非臨床毒性
発がん性、変異原性、生殖能力障害
ベンダムスチンはマウスで発がん性があった。 37.5mg/m2/day（試験最小量、ヒト最大推奨量の約0.3倍）および75mg/m2/day（MRHDの約0.6倍）を4日間腹腔内投与したところ、雌のAB/Jenaマウスに腹膜肉腫が発生しました。 187.5mg/m2/日（唯一の試験用量、MRHDの約1.6倍）を4日間経口投与すると、乳腺癌と肺腺腫が誘発されました。
ベンダムスチンは変異原性およびクラストゲンです。 ベンダムスチンは、細菌を用いた復帰突然変異試験（エームス試験）において、代謝活性化の非存在下および存在下で復帰頻度を増加させることが示されました。 ベンダムスチンはヒトリンパ球においてin vitroで、ラット骨髄細胞においてin vivoで37.5 mg/m2（試験された最低用量、MRHDの約0.3倍）からクラストジェニック（小核化多色赤血球の増加）であった
ベンダムスチンはマウスにおいて精子に形態異常を誘発した。 ベンダムスチン120mg/m2又は生理食塩水を1日目及び2日目に尾静脈注射し、合計3週間投与したところ、ベンダムスチン投与群では、生理食塩水投与群に比べ形態異常を有する精子数が16%増加した。
特定集団における使用
妊娠
リスクの要約
動物生殖試験において、妊娠マウス及びラットの器官形成期にヒト最大推奨用量（MRHD）の0.6～1.8倍のベンダムスチン腹腔内投与により胚-胎児死亡率及び/又は乳児死亡率が、構造異常及び成長の変化が認められた（データをご参照ください）。 妊娠中の女性におけるベンダムスチン塩酸塩の使用については、重大な出生異常、流産、母体または胎児の有害な転帰の薬物関連リスクを評価するための利用可能なデータがありません。 胎児への潜在的なリスクについて、妊娠中の女性に助言してください。
適応となる集団における重大な出生異常と流産の推定バックグラウンドリスクは不明です。 すべての妊娠には、先天性欠損症、流産、その他の有害事象のバックグラウンド・リスクがあります。 米国の一般集団において、臨床的に認められた妊娠における重大な出生異常及び流産の推定バックグラウンドリスクは、それぞれ2～4％及び15～20％です。
データ
動物データ
ベンダムスチン塩酸塩をマウスに210mg/㎡（約1.8倍）から1回腹腔内投与したところ、胎生期に吸収体の増加、骨格および内臓の奇形（無脳症、口蓋裂、副鼻腔、脊椎奇形）および胎児体重の減少がみられました。 この用量は母性毒性を示さないようであり、より低い用量は評価されなかった。 妊娠7-11日目のマウスにベンダムスチン塩酸塩を反復腹腔内投与したところ、75mg/㎡（MRHDの約0.6倍）から吸収が増加し、112.5mg/㎡（MRHDの約0.9倍）から異常が増加したが、単回の腹腔内投与で認められたのと同様であった。
ベンダムスチン塩酸塩を妊娠4、7、9、11、13日に120mg/m2（MRHDの約）から1回ラットに腹腔内投与したところ、転生の増加と生きた胎児の減少で示される胚・胎児の致死が認められた。
授乳
リスクの要約
ベンダムスチン塩酸塩またはその代謝物のヒトまたは動物の乳汁中の存在、母乳栄養児への影響、乳汁分泌への影響に関するデータはない。 母乳栄養児に重篤な副作用が発現する可能性があるため、ベンデカによる治療中および最終投与後少なくとも1週間は授乳を推奨しないことを患者に助言してください。
Females And Males Of Reproductive Potential
ベンダイカは妊婦に投与した場合、胎児に悪影響を及ぼすことがあります。
妊娠検査
妊娠可能な女性には、ベンデカ投与開始前に妊娠検査を行うことが推奨されます。
避妊
女性
ベンデカは妊娠女性に投与すると胚・胎児への障害を引き起こすことがあります。 妊娠の可能性のある女性患者には、ベンデカによる治療中および最終投与後6カ月間は効果的な避妊を行うよう助言してください。
男性
遺伝毒性に関する知見に基づき、生殖能力を有する女性パートナーを持つ男性には、ベンデカによる治療中および最終投与後少なくとも3カ月間は有効な避妊を行うよう助言してください。
不妊
男性
臨床試験の結果に基づき、ベンデックは男性の妊孕性を損なわれる可能性があります。 アルキル化剤による治療を受けた男性患者、特に他の薬剤との併用で、造精機能障害、無精子症、全胚葉性無形成が報告されています。 また、寛解期にある患者においては、精子形成が回復する場合もあるが、これは集中化学療法を中止してから数年後に発生する場合がある。 動物実験の結果、ベンデカは形態学的に異常な精子を増加させるため、男性の生殖能力を損なう可能性があることを患者に説明してください。 ベンデカの男性生殖能力に対する長期的な影響（悪影響の可逆性を含む）は検討されていません（「非臨床毒性学」の項を参照）。
急性リンパ性白血病（ALL）27例および急性骨髄性白血病（AML）16例を含む、再発または難治性急性白血病の1～19歳の患者を対象に、安全性、薬物動態および有効性が単一の非盲検試験（NCT01088984）により評価されました。 ベンダムスチン塩酸塩を21日サイクルの1日目と2日目に60分かけて静脈内投与しました。 治療効果（CR+CRp）は、全例認められませんでした。 1歳から19歳（中央値10歳）の患者43名におけるベンダムスチンの薬物動態は、体表面積に基づく同用量の成人患者における既知の値の範囲内であった
老人用
65歳以上の患者と若年患者の間で安全性に全体的な違いは認められなかった
。 ベンダムスチン塩酸塩を投与された65歳以上のCLL患者では、65歳以上の患者の全奏効率が47％、若年患者の70％に基づき、有効性が低くなっていました。 無増悪生存期間も、ベンダムスチンを投与された若年層のCLL患者さんで延長しました（19カ月対12カ月）。 なお、非ホジキンリンパ腫の患者さんにおける有効性については、高齢者と若年者の間で全体的な差は認められませんでした。
腎障害
ベネデカはクレアチニンクリアランス（CLcr）が1727> 30 mL/min未満の患者では使用しないでください。
肝障害
ASTまたはALTが2.5-10×正常上限（ULN）、総ビリルビン1.5-3×ULN、または総ビリルビン3×ULNを有する患者ではベネデカを使用しないこと。