Hormone replacement therapy (HRT) is still most effective treatment of menopausal symptoms, provide some help in prevention of osteoporosis.The effect of what is the other than the hormone replacement therapy, the other than the future of the hormone replacement therapy. しかし、深刻な副作用があるため、その使用は制限されている。 例えば、HRTは乳腺癌を増加させることが示されており、Women’s Health Initiative (WHI) 研究では、共役エストロゲンと酢酸メドロキシプロゲステロンの組み合わせを8年以上投与した結果、致死性の心血管イベントのリスクが増加し、早期終了につながった。 このような事象は、HRTが閉経後に遅れて開始された場合にのみ実際に発生し、閉経が始まってすぐに開始された場合には、実際には心血管疾患から保護される可能性があります。 理想的なのは、子宮や乳腺にエストロゲン作用がなく、血液凝固を増強するような製品です。 漢方薬はホルモン剤に代わるものとして認識されつつあり、医師も患者も喜んで使っています。
伝統的に大豆を多く食べる極東アジアの女性は、白人女性よりも乳がんの発症率が低い。しかし、日本人女性が米国に移住して食生活を変えると、その子供たちは白人集団で観察される頻度で乳がんを発症する。 このことから、大豆はエストロゲンであるイソフラボンを含んでいるため、乳腺がんを予防するのではないかと考えられています。 実際、成体ラットにおいて、7,12-ジメチルベンズ（a）アントラセン（DMBA）誘発乳がんが、イソフラボンのゲニステインによって50％以上減少しましたが、これは大豆イソフラボンが思春期前後に投与された場合に限られていました。 これらの研究の著者らは、癌の予防には初期の事象が重要であることを示唆しており、このことは、基礎となる分子メカニズムを解明した他のいくつかの研究でも確認されている。 現在、このことが人間にも当てはまるという証拠が増えつつある。 実際、最近の研究では、思春期以降に米国に移住した日本人少女は、思春期前に米国に移住した少女や白人の少女に比べて、乳腺癌の発生が著しく少ないことが示されています。
エストロゲン性のイソフラボンを含む大豆またはレッドクローバー製剤が集中的に研究されていますが、推奨される1日量50 mgのイソフラボンを使用して行われたほとんどの二重盲検プラセボ対照臨床試験では、更年期の苦情に大きな効果はなく、骨保護効果も観察されませんでした。 この用量では、イソフラボンは乳腺と子宮に影響を与えませんでした。一方、より良い効果を得ることを期待して女性がよく使用する、1日の推奨用量の3〜4倍の量は、望ましくないエストロゲン作用を及ぼす可能性があります。
Cimicifuga racemosa (black cohosh)
自然療法による非ホルモン治療が選択肢となりうるが、Cimicifuga racemosa (CR; synonym: Actaea racemosa) はおそらく最も有望な利用できる代替物質である。 更年期症状に対するその臨床的有効性と安全性は、いくつかの研究で評価され、主に肯定的な結果が得られています。 伝統的にCRは、アメリカ先住民の間で、筋肉や関節の痛み、神経痛、関節リウマチ、月経痛、より一般的な婦人科系の苦情に使用されてきました。 CRは米国を原産地とし、現在ではヨーロッパで体系的に栽培されています。 CRのエキスは1956年からドイツで販売されており、この生薬に関する科学的知識は、いくつかのモノグラフにまとめられています。その中でもESCOPモノグラフが特に有名で、EMA Herbal Medicinal Products CommitteeによるCimicifuga racemosa (L.) Nutt. 臨床試験が行われたことがなく、全く異なる化合物を含む可能性のあるアジアのCimicifuga種を含む食品サプリメント市場の製剤は、共同体モノグラフの対象ではなく、CR抽出物と同様のものとみなすことはできません。
Cimicifuga racemosaはエストロゲン活性を持たず、エストロゲン受容体（ER）に結合しない
約30年前にCRのアイソプロパノール抽出物がエストロゲン性のイソフラボン、ホルモノネチンを含むと記述しましたが、その後の様々なCR抽出物の研究ではこの所見は確認されませんでした。 主に水性/エタノール性 CR 抽出物 BNO 1055* で行われた実験で集められた、in silico、in vitro、in vivo の動物および臨床証拠から、これまでに試験されたすべての CR 抽出物はエストロゲン化合物を含まないことが示されています
エストロゲン化合物はエストロゲン受容体に結合しなければなりません。 ERα と ERß の両方がクローン化され、BNO 1055 CR 抽出物を用いた in vitro 結合試験で使用されています。
Estradiol (E2) displaces radioactively labeled E2 from recombinant human.a oestrogen receptor (ER) ERα; (b) ERß.The Extracts of the ecombinant ERα or ERß (Figure1a, b).
エストロゲン化合物は、エストロゲン受容体ヒト乳腺癌細胞の増殖を刺激する。 エストロゲン受容性を有する細胞株として最も広く用いられているMCF-7癌細胞株では，CRのイソプロパノール抽出物またはBNO 1055 CR抽出物によって，増殖が促進されるのではなく，抑制された（Fig.2）。 乳腺組織およびMCF-7細胞は、アンドロゲンをエストロゲンに芳香化することにより、乳腺におけるエストロゲンの利用可能性を増加させることができるアロマターゼを発現している。 この変換は、MCF 7細胞でエタノールCR抽出物によって阻害された 、これは抽出物のいくつかの乳腺癌保護効果を示唆しているであろう。 ERα発現ヒト乳癌由来MCF7細胞株の増殖は、エストラジオール（E2）により刺激される。 BNO 1055 CR抽出物は、これらの細胞の増殖を用量依存的に阻害する
乳腺および子宮におけるCRによる効果は、仮説的エストロゲン効果の研究のためのOECD推奨モデルである卵巣摘出（OVX）ラットでテストされました。 動物にBNO 1055 CR抽出物を3ヶ月間経口投与した。 対照動物には、偽薬またはエストロゲン治療が行われた。 抽出物は、ovxラットの小葉・肺胞・管装置に影響を与えなかったが、エストラジオール（E2）含有食品は小葉・管に大きな刺激を与えた（図3a-f）。 DMBA を投与した Sprague-Dawley ラットは典型的な乳腺腫瘍構造を形成したが、イソプロパノール CR 抽出物の経口投与により抑制された (Fig. 4785)
a-c (a) control ovx, (b) ovx + E2, (c) ovx + CR BNO 1055の乳腺の組織的外観を示す。 エストラジオール（E2）は乳腺の小葉の数を刺激したが（b）、偽薬（a）およびBNO 1055 CR抽出物処理動物では刺激しなかった（c）。 D: 管; F: 脂肪; L1: 小葉1; L2: d-f ovxラットの餌当たり3ヶ月後の組織学的標本の組織形態学的評価。 d 小丘の数/mm2に対するE2およびCRの効果； (e) 小丘2/mm2に対するE2およびCRの効果； (f) 小丘の数/mm2に対するE2およびCRの効果。 E2は小葉1型（d）、2型（e）および道管（f）を有意に刺激した（*p < 0.05 vs コントロール、ovx）。 CR: Cimicifuga racemosa BNO 1055; E2: Estradiol; lob: Lobulus; ovx: ovariectomised; sf: soy free food (*p < 0.05 vs. sham and vs. CR treated)
閉経後初期の女性における6ヶ月間の大規模臨床試験で、BNO 1055はマンモグラフィーで決定した乳腺密度、および内膜厚に影響を与えなかった . マンモグラフィーと乳房の微細針吸引生検を受けた65人の女性でテストしたイソプロパノールCRエキスは、マンモグラフィーによる乳房密度や細胞増殖を増加させなかった。 タモキシフェン治療中の乳がん患者50名を対象とした前向き観察研究では、6ヶ月間投与されたイソプロパノールCRエキスは、更年期障害評価尺度（MRS）で測定した精神・植物性症状を有意に軽減した。 最近発表された949人の乳がん患者を含むケースコントロール研究では、いくつかのブラックコホシュ製剤の使用により、有意な乳がん予防効果があることが実証された。 最後に、CR抽出物から得られる2.5％のトリテルペンの摂取の効果を、微量のトリテルペンを含む抽出物の効果と比較し、乳房に対する特定のエストロゲン効果は観察されなかった。
これまでに集められた証拠は、したがって、乳腺に対する有害というより保護効果を示唆している。 この動物モデルを利用した研究では、いくつかのCR抽出物は子宮重量の増加を引き起こしませんでした。 子宮の組織学とエストロゲン制御遺伝子の発現は影響を受けず、E2による処理は典型的なエストロゲン効果を発揮した (Fig. 4a, b)
E2 と CR BNO 1055 (12 weeks p.o.) in ovx rats の (a) 子宮重量および (b) 子宮の IGF-1 の遺伝子発現への影響。 ovxラットの子宮重量（a）およびインスリン様成長因子1（IGF1）遺伝子発現（b）はE2により有意に刺激された。 子宮重量に対するE2の刺激効果は、E2刺激インスリン様成長因子遺伝子（IGF 1）によって部分的に媒介される（*p < 0.05 vs Control および vs. CR 100）。 CR: Cimicifuga racemosa; E: Estradiol; IGF: insulin like growth factor; ovx: ovariectomised
プラセボ対照臨床試験において、BNO 1055 CRエキスは、膣超音波で測定した子宮内膜厚の増大を促進したエストロゲン製剤とは対照的に子宮内膜に影響を与えなかった …。 CRの臨床安全性試験としては最長のもので、同じCR製剤を1年間試験し、組織の組織学的評価により子宮内膜の安全性を評価しました。
Efficacy of CR in climacteric complaints
Ovariectomised rats suffer from hot flushes that occurs as frequently as the LH pulses.The effect of CR in the climacteric complaints in the 300 accounts in which was no cases of endometrial abnormalities detected. Kapurらは卵巣摘出ラットの皮膚温が一定間隔で上昇し（Fig.5）、このパルスの結果として卵巣摘出ラットの平均皮膚温が無傷の個体より有意に高くなることを示している。 パルスジェネレーターの過活動が、閉経後の女性と同様にovxラットにもホットフラッシュを引き起こす可能性が非常に高い。 水-エタノールBNO 1055 CRエキスおよびイソプロパノールCRエキスが、Ovxラットのホットフラッシュに影響を与えることが実証された。 卵巣摘出ラットは、BNO 1055 CRエキスを投与した動物よりも皮膚温が高かった (Fig. 6)。 したがって、CRエキスはエストロゲン作用によってovxラットのホットフラッシュを軽減するのではなく、むしろ非エストロゲン作用、神経伝達物質様物質によって軽減すると安全に結論付けることができる。
ovx および intactラットの皮膚温度． ovxラットの皮下で測定した皮膚温度の典型的な変動は、無傷またはBNO 1055 CRエキス処理動物では見られない（5分ごとのスキャン；n ovx、sf；無傷、sf； Ÿ ovx）。 CR: Cimicifuga racemosa; ovx: ovariectomised; sf: soy free food
卵巣切除後の未処理ラットおよびCR処置ラットの皮膚温度。 ovx前のホットフラッシュがないため、ovxラットよりも有意に皮膚温が低くなる。 ovx CR BNO 1055処理動物の皮膚温もsham処理ovx動物より有意に低い（# p < 0.05 vs intact; * p < 0.05 vs ovx）。 CR: Cimicifuga racemosa; ovx: ovariectomised
臨床試験
いくつかの臨床試験で、ブラックコホッシュ抽出物がホットフラッシュを軽減することが報告された。 しかし、これらの研究のほとんどは、オープンで非制御であったか、またはあまりにも高い抽出物の投与量を使用していました。 一方、よく実施された二重盲検プラセボ対照試験の多くが、更年期の愁訴に対するCR根茎の抽出物の有益な効果を実証している
様々な更年期症状を調査した14の無作為化プラセボまたは比較対照試験が確認されている（表1～3）。 ヨーロッパ原産で薬局でのみ販売されている製剤を使用したすべての試験で、更年期障害の愁訴が統計的に有意に改善され、肯定的な結果が得られた。 3つの試験を除くすべての試験で、乾燥植物根茎40mg（乾燥エキス4〜8mgに相当）のイソプロパノールまたは水性/エタノール抽出物が使用されました。 一方、より高用量の抽出物（乾燥エキス160mgまで、乾燥CR根茎1600-3200mgに相当）を用いた4つの研究（米国3件、オーストラリア1件）では、否定的な結果が得られている。 これらの試験結果は、薬理活性物質、特にD2受容体拮抗薬に典型的に見られる逆U字型の用量効果曲線（IUSDEC）の薬力学的特性に照らして解釈することができる。
In addition, 市場には品質基準の異なる多種多様な製品があり、低品質の製品を使用すると、臨床試験の結果に大きな影響を与える可能性があります。 例えば，米国で市販されている11種類のCR製剤の分析プロファイルを高速液体クロマトグラフィーで分析したところ，1/3以上にブランド名や不純物の表示が見られ，C. racemosa .
Table 1には、CRエキスの有効性をさらに明確にする3つの研究が含まれています。 乳腺癌患者を対象とした非対照試験の1つでは、更年期障害の愁訴がCRエキスによってうまく緩和されました。 他の2つの研究は、ロシアで実施されました。 そのうちの1つでは、重い更年期障害の訴えに苦しむ126人の卵巣摘出女性がBNO 1055 CRエキスで治療され、120人は従来の全身症状治療（利尿剤、精神安定剤）を受けました。 同様の結果が、過体重および肥満の患者を含む2番目の研究でも得られ、空腹時グルコースおよびインスリン抵抗性を含む多くの代謝パラメーターに対するさらなる有益な効果を報告しました。
CR effects on hot flushes
これまでに研究された生殖状態にあるすべての哺乳類では、定期的に発生するゴナドトロピン放出ホルモン（GnRH）パルスが下垂体を刺激して、通常のパルス性黄体形成ホルモン（LH）放出を行います；これは正常に働く視床下部GnRHパルス発生器が存在する場合に起こることです。 エストロゲンがない場合、つまり閉経後の女性や排卵前期ラットの場合、GnRHパルスジェネレーターは過活動となります。 その結果、血清 LH パルスが高くなり、血清ゴナドトロピンレベルが正常な人やエストロゲン投与された人に比べて著しく高くなります。 更年期には、多くの女性が更年期の不定愁訴を経験するが、その中でもホットフラッシュは最も厄介なものである。 ホットフラッシュの発生は、視床下部 GnRH ニューロンの位相的かつ同期的な過剰活性化の結果である血中 LH パルスと大きな相関がある。 このため、視床下部と下垂体前葉をつなぐ門脈に、脈動性の GnRH が放出されます。 GnRHパルス発生器の過活動は、神経伝達物質の放出が調節されないことに起因しています。 視床下部では、エストロゲンの制御により、セロトニン、γ-アミノ酪酸（GABA）、カテコラミン（ドーパミン、ノルエピネフリン） が協調的に放出されており、LH のパルス放出を発生させるために極めて重要な役割を担っています。 ラットの卵巣摘出術では閉経後の女性にも見られる典型的なLHの脈動放出（Fig.7a, b）が見られますが、エストラジオールはこれを抑制します。 7
ovx ラットにおける黄体形成ホルモン放出 a Control, application of 2 % Cremophor; (b) ovx rats, application of E2 3.5 μg iv.（対照、2％クレモフォーを適用）。 下垂体からの脈動性LH放出は、皮下で測定された体温パルス（ホットフラッシュ）と同じ周波数で起こる。 このことから、ホットフラッシュと LH パルスを発生させる視床下部機構は共通であることが示唆されます（a）。 LH のパルス放出はエストラジオールの注射で強く抑制される (b)。 Appl: Application; E2: Estradiol; iv: intravenous
最近、BNO 1055 CRエキスにホットフラッシュの生成に関与することが知られている神経伝達物質の受容体と結合する物質が含まれているかどうかを調べた（Wuttke and Seidlová-Wuttke, unpublished）。 我々は、BNO 1055が、ラット脳から分離したドーパミン、ノルエピネフリン、セロトニン（5-hydroxytryptamine：5-HT）受容体に結合する物質を含むことを実証できた（図8a〜c）。 セロトニン作動性物質は5-メチルセロトニンである可能性が高く、その存在はすでにCRエキスで証明されている. ドーパミン作動性物質、ノルアドレナリン作動性物質、セロトニン作動性物質に加え、BNO 1055 CR水性/エタノール抽出物はGABA作動性化合物を含んでいます。 臨床的には、ガバペンチンなどのGABA作動性薬物および5-HT再取り込み阻害剤フルオキセチンなどのセロトニン作動性化合物は、ほてりを抑えることができます . BNO 1055から単離されたいくつかのトリテルペンは、GABA受容体に結合することが示されている。したがって、CR抽出物に存在する神経伝達物質様の性質を持つ物質が、更年期障害の苦情を予防するCR抽出物の有効性に少なくとも一部関与している可能性がある。 エストロゲンがない場合、あるいはタモキシフェン治療のようにエストロゲン受容体がブロックされた状態では、これらの興奮性および抑制性の神経伝達物質の放出が誇張され、体温調節および心調節の視床下部ニューロンに波及し、多くの更年期女性にホットフラッシュや頻脈発作を引き起こすようだ（Fig. 9a, b）。
BNO 1055 CR抽出物と参照化合物のドーパミン（DA）、ノルエピネフリン（NE）またはセロトニン5-HTの受容体結合試験（RBA）での置換曲線の図です。 a ノルエピネフリン RBA; (b) ドーパミン RBA; (c) セロトニン RBA。 受容体標本はラット脳組織から調製した。 放射性標識されたDA、NE、5-HTはそれぞれの受容体に結合し、それぞれの受容体に親和性を持つ物質が放射性標識された神経伝達物質を置換する。 このことから、BNO 1055 CR抽出物には、NE-、DA-、5HT-模倣物質が含まれていることがわかります。 CR：Cimicifuga racemosa
GnRHパルス発生器、ホットフラッシュ、神経伝達物質の機能的ピクトグラムです。 a）閉経前の女性や無傷のげっ歯類など卵巣が機能している個体、（b）閉経後の女性や卵巣摘出したげっ歯類などエストロゲン欠乏の個体。 卵巣が機能している場合、視床下部の刺激性・抑制性神経伝達物質のカクテルがGnRH産生ニューロンの規則的、位相的、同期的活性化を引き起こし、視床下部と下垂体前部をつなぐ門脈にGnRHが正常に脈打つように放出されることになります。 この脈動パターンはLHおよびFSH産生細胞のGnRH受容体の正常な感受性に重要であり、したがって正常な生殖の健康にも重要である。 卵巣ステロイドがない場合、神経伝達物質のバランスが崩れ、GnRH ニューロンが過剰に刺激されるため、GnRH パルスが高くなり、結果として血清中の LH および FSH 濃度が高くなります。 このような状況下で、制御不能となった神経伝達物質は、体温や心臓の調節ニューロンにも波及し、ホットフラッシュや頻脈を生じさせます
120人の更年期障害患者を対象とした6ヶ月間の臨床研究では、セロトニン再取り込み阻害剤フルオキセチンとCR水性／エタノール抽出物を比較しています（120人。 6ヶ月間）Kupperman Menopause Indexで測定した更年期障害の愁訴は、フルオキセチン群62％に対し、CRエキスは85％減少しました。 一方、fluoxetineは、予想通り、うつ病の減少により効果的であった。
神経細胞によるセロトニン再取り込みの阻害は、シナプス間隙におけるこの神経伝達物質の利用可能性を増加させる。 セロトニンとノルエピネフリン（NE）の混合再取り込み阻害剤は、5-HTとNEの利用可能性を高め、クロニジンはα2 NE受容体のアゴニストで、更年期障害の愁訴を減らすのに有効であることが証明された。これに対応して、CR由来のセロトニンアナログ5-メチルセロトニンは、ホットフラッシュの軽減には1日の推奨CR用量に含まれる5-メチルセロトニンだけの量では不十分かもしれないが、おそらく更年期の愁訴軽減に関わっているのだろうと思われた。 CRエキスの更年期障害の愁訴軽減効果は、構造的に同定されたセロトニン作動性物質やGABA作動性物質、ドーパミンやノルエピネフリン受容体に結合するまだ未同定の化合物など、すべての神経伝達物質模倣物質の相乗効果の結果である可能性が最も高いと考えられます。
CRエキスの一般的な有害事象
いくつかのプラセボ対照臨床試験において、2つの主要ブランドのCR製剤による治療で発生した一般的な有害事象が評価され、表4および5に記載されています（Osmers et al.)。 表4 個々の試験における有害事象の発生率-臓器別（MedDRA）
Cimicifuga racemosa製剤については、脂質代謝への影響の可能性を除いては、これまで一般的な有害事象は確認されていない
数年前には、CR製剤の肝毒性の可能性を指摘する事例報告が発表されています。 このため、米国食品医薬品局から専門家委員会が招集されました（Workshop on the Safety of Black Cohosh in Clinical Studies; WORKSHOP SPONSORS: 2004年11月22日、米国食品医薬品局（National Center for Complementary and Alternative Medicine NIH Office of Dietary Supplements National Institutes of Health Bethesda, Maryland）により、専門家会議が開催されました。） 専門家委員会は、報告された症例に関する広範な議論に基づき、CRエキスが肝毒性を持つ可能性は低いと結論付けています。 この専門家意見の発表後、ブラックコホシュによる肝毒性に関する30件の報告を評価した結果、肝障害は、おそらくあるいは確実に非難された製剤が原因であるケースはないとの結論に達しました。 しかしながら、栄養補助食品情報専門家委員会は、これらのデータに基づいて、ブラックコホシュ製剤には注意書きを含むラベルを付けるべきであると決定した。 しかし、いくつかのレビューでは、Cimicifuga racemosa製剤の安全性が実証されている。 最近のメタアナリシスでは、5つの無作為化二重盲検比較試験を評価し、そのすべてで肝機能への悪影響は報告されていない。