MICROBIOLOGY
1894年にGilchristによって最初に記述されたものです。 ブラストミセス症は、37℃では酵母として、25℃では菌糸として生育する熱二型菌であるブラストミセス・デルマティディスによって起こる重要な肉芽腫性全身性真菌症である。 完全菌期または性菌期はAjellomyces dermatitidisである。 酵母型では、直径5-15μmの円形で、厚い二重屈折性の細胞壁を持っている。 広範な出芽が特徴である。 室温ではSaboroud培地上に不完全型の白カビとして生育し、37℃では褐色の折り重なった酵母のコロニーとして生育する(4)。 dermatitidisが常在する地域は、米国中南部、特に五大湖周辺、オハイオ川、ミシシッピ川流域である(22, 38)。 米国以外では、カナダのオンタリオ州およびマニトバ州からよく知られた症例が報告されており、その発生率は米国の特定のハイプレデミック地域と同じかそれ以上です(27)。 中南米や西ヨーロッパからの報告は少ないですが、アフリカでは広く流行しているようです。 従来の流行地以外で発生した症例が認識されるようになってきています。 例えば、コロラド州東部で発生した症例が報告されています（13）。
現在のところ、この菌は腐った植生や木材などの有機残骸に富む暖かく湿った土壌に存在することが示されています。 流行地域では、水路沿いの森林地帯で発生するレクリエーションや職業活動に関連して、小規模な点源感染が発生している (21,25)。 ブラストミセス症の臨床例では、男性が圧倒的に多く、通常、職業的または娯楽的な曝露、特に重機操作、林業、農業、狩猟の最近の履歴がある(25)。 皮膚テストや血清検査などの感度および特異的なスクリーニング方法がないため、実際の感染者数は不明であるが、無症候性感染者がその大部分を占めると思われる。
CLINICAL MANIFESTATIONS
B. dermatitidis による急性肺炎患者は、非特定のインフルエンザ様症状、非生産性のせき、非特定のまたは完全陰性の胸部X線所見を呈する場合が最も多い。 ほとんどの症例は認識されず、特異的な抗真菌療法も行われないままである(3,5,25)。 まれに、呼吸不全や急性呼吸窮迫症候群を伴う急性重症肺ブラストミセス症の症例が報告されており、非常に高い死亡率を伴います(26)。 流行地以外では、慢性肺疾患や肺外疾患に移行する症例数に対する急性肺症候群の発生頻度を決定することは困難であったが、現在の理解では、B. dermatitidisに曝露された患者の大多数は自己限定性疾患を発症することが示唆されている（3,5,25）。
Chronic Pulmonary Infection
Chronic Pneumoniaはブラストミセスに関連して臨床的に最もよく見られる唯一の疾患であり、疾患が証明された患者の60-90%で認識されている。 微熱、体重減少、その他の体質的症状、慢性の咳、喀痰を伴い、一般に緩徐に発症する(3,5,33)。 喀血はまれである。 結核、他の細菌や真菌による慢性肺炎、原発性肺悪性腫瘍と間違われることが多い
皮膚・皮下組織
皮膚・皮下組織はブラストミセス症に次いで多く、40～80％の症例で発症する。 皮膚病変は一般に、丘疹鱗屑性、発疹性、疣贅性病変と皮膚潰瘍の2種類が見られる。 皮下結節もよくみられ、単独または疣状病変や皮膚潰瘍に伴って生じることがある。
骨関節
骨や関節は次によく侵される部位で、患者の約5-50%に発生する。 骨関節炎は最も緩徐なブラストミセス症のひとつで、長骨、椎骨、肋骨、頭蓋に最も多く発生します(1,12)。 患者は、破壊的な骨病変による病的骨折や、局所的な骨痛を呈することがある。 骨破壊性病変から軟部組織へ進展し、局所的な膿瘍（例：大腰筋膿瘍）を引き起こすこともまれではありません(36)。 関節病変は通常、膝、足首、臀部などの大きな関節に限られます。
Genitourinary
Genitourinal involvementはブラストミセス症患者の10-30%に起こり、男性では前立腺炎または副睾丸炎として最も頻繁に現れる。 精巣が侵されることもある。 前立腺に病変がある男性は、通常、閉塞の症状および前立腺検査での圧痛腫瘤を呈する。
中枢神経系
中枢神経系（CNS）は、非免疫不全のブラストミセス症患者の最大5％に関与する。 CNSブラストミセス症は、腫瘤性病変として、または慢性髄膜炎として発症する(2,16,25)。 B. dermatitidis による慢性髄膜炎の診断は、慢性髄膜炎患者の脳脊髄液中に相当数の好中球が存在することと適切な疫学歴によって示唆され、髄液または組織の病理組織標本にこの菌の典型的な形態学的外観が認められることによって確定される (19)．
LABORATORY DIAGNOSIS
B. dermatitidis の確定診断には臨床標本から培養で分離することが必要である。 病理組織学的には、細胞壁が二重に屈折した特徴的な広範な出芽酵母が臨床標本から証明されることにより、推定診断が下される。 B. dermatitidisは通常、これらの特徴的な形態学的特性に基づいて他の酵母と区別できる。
検体の採取方法は病変部位に依存する。 肺疾患と推定される患者の場合、喀痰からKOH標本または特殊染色で約50-70％の確率で菌が検出される(3,5)。 気管支鏡検査は、喀痰が出ず、検査が容易な肺外病変がない患者にのみ行うべきである。 皮膚や皮下病変の滲出液、滑液、軟部組織膿瘍のwet prepや特殊染色で、通常、本菌が検出される。
ブラストミセス症の血清学的検査は、いくつかの基準研究所で利用可能である。 ブラストミセス抗原の尿および血清アッセイが承認され、米国で広く利用できるようになった(9,35)。 このアッセイは感度が高いが、ヒストプラズマ抗原アッセイとの交差反応性が高いため、非特異的であり、ブラストミセス症の診断に有用であるとは言い難い。
病因
エアロゾル化した分生子を吸入し、体温で肺に入った分生子は酵母相に変化して一次感染を起こす。 大半の人は自己限定的な感染を起こす。 少数の患者では、肺に限局した慢性感染、あるいは肺外の部位を巻き込んだ播種性感染を起こす。 ブラストミセス症は、偶発的な吸入や経皮的な接種により、実験室で発症することがある。 よほどのことがない限り、B dermatitidis の人から人への感染は起こらない(11)。
ほとんどのブラストミセス症は、診断時に流行地域に住んでいた人に発症するが、長期間流行地域に住んだことも訪れたこともない患者の間で、内因性再活性化のいくつかの症例が記録されている。 最近の内因性再活性化ブラストミセス症の症例の多くは、数年間流行地に住んでいない後天性免疫不全症候群患者の間で報告されており、B dermatitidisの長期潜伏可能性に関する新しい知見を提供している（29,31）。
SUSCEPTIBILITY IN VITRO AND IN VIVO Guide Medline Search In Vitro and In Vivo
Single Drug
Susceptibility testing for dimorphic fungi still poorly standardized but in vitro and in vivo data regarding the B. dermatitidis to various antifungal agents.B.Dermatitidisの感受性は、抗菌薬に対する感受性が低い。 Amphotericin Bはin vitroで最も優れた活性を有し，動物モデルでも一貫して殺菌活性を示し，一般に最も活性の高い化合物とみなされている。 現在市販されているアゾール系抗真菌剤のうち，いずれもB. dermatitidisに対して優れたin vitro活性と動物モデルでの活性を有している。 現在使用されているアゾール系抗真菌薬は，いずれも真菌性を有している（表1）。
アゾール系ではポサコナゾールとイサブコナゾールがin vitroで最も高い活性を示すが、動物実験データは少なく、ヒトでの分離症例報告も非常に限られている(12,34,39). これらの高活性化合物が利用可能であるにもかかわらず、膨大な臨床経験とIDSA臨床治療ガイドラインは、生命を脅かさないブラストミセス症のほとんどの症例に対する第一選択薬としてイトラコナゾールを支持し続けている（8）
併用薬
ブラストミセス症の併用薬治療に関する臨床的関連データは存在しない。
Antimicrobial Therapy
General
Human blastomycosisに対して有効性が証明されている抗真菌剤は現在7剤（amphotericin B, ketoconazole, itraconazole, posaconazole, isavuconazole, voliconazole and fluconazole）で、ambotericin Bとvoriconazoleの2剤併用が推奨されている（ambotericin Bとvoriconazoleの併用が推奨）。 このため、この疾患に対する最も効果的な治療法は、小規模から中規模の臨床試験、症例報告、レトロスペクティブレビュー、逸話的経験に基づいている。 歴史的には，1958年の発売以来，従来の（デオキシコール酸）アムホテリシンB（AmB）がすべてのタイプのブラストミセス症に対する治療の主流であった。 臨床家は一般に、腎毒性が低いという理由で、デオキシコレート製剤よりも脂質製剤のAmBを好み、このアプローチは、ブラストミセス症の治療に関する最新のIDSAガイドラインで支持されている（8,10）。 すべての型のブラストミセス症に対するAmBの有効性は、薬剤の投与量、治療期間、基礎疾患、疾患の重症度によって66～93％と発表されている。 軽症から中等症では、一般に有効率は90％を超えている。 しかし，AmBのすべての製剤は静脈内投与が必要であり，腎臓，電解質，血液，輸液に関連する毒性も大きい。
ケトコナゾールはアゾール系抗真菌剤の中で最初に広く研究され、生命を脅かすことのない非中枢神経系ブラストミセス症の治療に広く使用されるようになった薬剤である。 ブラストミセス症に対するケトコナゾールの最初の大規模試験では、80人の患者に異なる用量（400 mgと800 mgの連日投与）を比較し、ケトコナゾール400 mgと800 mgの連日投与で少なくとも6カ月治療を受けた患者のそれぞれ78％と100％に成功した（28日）。 もう1つの研究では、44人のブラストミセス症患者にケトコナゾール400 mgを1日1回投与し、80％の患者に転帰が良好であった(6)。 ケトコナゾールによる用量制限毒性は両試験で認められ、悪心、嘔吐、発疹、そう痒症、性欲減退、インポテンス、女性化乳房などがあった。 最近、ケトコナゾールはFDAから使用制限の警告を受け、肝臓や副腎に毒性があるため、あらゆる真菌感染症の第一選択薬とはみなされなくなった。
経口抗真菌薬のイトラコナゾールは、中枢神経に関与しない軽度から中等度で生命を脅かさないブラストミセス症の患者の多くにとって選択薬となる。 Dismukesらは、生命を脅かすことのない非中枢神経系ブラストミセス症患者48例におけるイトラコナゾールの有効性と毒性を報告した(14)。 患者には1日200mgの投与を開始した。 この用量で病勢が持続または進行した患者には、1日300 mgまたは400 mgに増量することが可能であった。 評価可能な48人の患者のうち、43人（89％）が治療に成功した。 さらに、少なくとも2ヶ月間の治療を受けた40人中38人（95％）の患者さんが、治療成功に至りました。 これらの結果は、軽症から中等症に対するアムホテリシンBの有効性に類似しています。 治療が成功した患者の治療期間の中央値は約6カ月でした。 イトラコナゾールは低用量でも高用量でも忍容性が高く、薬物関連の毒性は吐き気と嘔吐が最も多かった。
その非常に良好な薬物動態と安全性プロファイルにもかかわらず、ブラストミセス症の治療に対するフルコナゾールの使用に関するデータは比較的少ないとされている。 ブラストミセス症に対するフルコナゾールの初期の研究では、生命を脅かすことのない非中枢神経系疾患の患者23人を対象に、1日200 mgと400 mgを評価した(30)。 この試験における全効果は65％（23例中15例で治療成功）であり、そのうち低用量フルコナゾール投与患者は13例中8例（62％）、高用量フルコナゾール投与患者は10例中7例（70％）であった。 治療期間の中央値は約6ヵ月であり，忍容性は良好であった。 興味深いことに，ケトコナゾールまたはアムホテリシンBによる前治療が無効であった6名の患者において，6名全員が最終的にフルコナゾールに反応した。 これらの有望な結果を受けて、軽症から中等症のブラストミセス症患者にフルコナゾールの高用量（400 mgと800 mg）を評価する後続試験が実施された（32）。 本試験における全体の成功率は87％であり、その内訳は400 mg連日投与が19例中17例（89％）、800 mg連日投与が20例中17例（85％）であった。 本試験におけるフルコナゾールの高用量投与は，イトラコナゾールの1日200～400 mg投与に匹敵する有効性を示した。 さらに，ケトコナゾールの公表薬効と同等またはそれを上回り，一般に忍容性もはるかに良好であった。 ボリコナゾールはin vitroでB. dermatitidisに対して優れた抗真菌活性を示すが，本疾患での使用を支持するプロスペクティブな臨床データはほとんどない（15）。 しかし、新たな観察臨床データは、中枢神経系ブラストミセス症におけるボリコナゾールの重要な役割を示唆しており、本剤はこの設定においてフルコナゾールに代わる有効な薬剤であると思われる(2,8)。 また、B. dermatitidisに対する優れたin vitro活性にもかかわらず、ブラストミセス症の治療にポサコナゾールとイサブコナゾールを使用する可能性について洞察を与える逸話的報告しかない（12、34）
特殊事情
AmBの脂質製剤は重症または生死にかかわるブラストミセス症の患者に選ばれる薬である。 1日3～5mg/kgを少なくとも2週間、あるいは有意な臨床効果が認められるまで投与することが、これらの患者に対する好ましいアプローチである(8)。 急性肺芽球症
急性肺芽球症の多くは抗真菌療法を行わずに自然に改善するため、多くの臨床医は特定の治療を開始せずに経過観察することを選択している。 急性肺ブラストミセス症患者をすべて治療することを強く支持するデータはないが、現在、多くの臨床家は、安全性、患者の忍容性、有効性を考慮して、これらの患者をアゾール系薬剤、通常はイトラコナゾールで6～12週間治療している。 全身抗真菌療法を行わない患者には、疾患活動性の証拠を観察するために注意深く経過観察する必要がある（3,5,8）。
Central Nervous System
CNSへの感染が証明または疑わしい患者のほとんどには、AmB 3-5 mg/kg/日の脂質製剤による積極的治療が求められ、少なくとも2～6週間の導入治療を受けるべきとされている（8）。 フルコナゾールの使用経験は限られているが、B. dermatitidisによるCNS感染に対して、デエスカレーション療法として有効な薬剤と思われる。 この設定におけるフルコナゾールの有効性は、おそらく脳脊髄液への優れた浸透性に関連すると思われる。 CNSブラストミセス症にフルコナゾールを投与する場合は、高用量（800 mg/日）を少なくとも6カ月間投与する必要がある（8）。 最近では、ボリコナゾールがCNSブラストミセス症で良好な結果を示し、この合併症に望ましい経口アゾール薬となっています(2,8)。 実際、ケトコナゾールやイトラコナゾールを用いた肺・皮膚ブラストミセス症の治療が奏功した後、CNSに感染が再発したという報告がいくつかある(10,42)。
眼
角膜炎、結膜炎、眼内炎はB. dermatitidisのヒト感染によるまれな合併症である (23,24)。 眼部ブラストミセス症の治療法はあまり詳しく説明されていないが、おそらく全身および局所の抗真菌療法が必要であろう。 治療が成功した患者はすべてアムホテリシンBの全身投与を受けている(8)。 アゾール系抗真菌薬の役割はまだ不明であるが、フルコナゾールとボリコナゾールはともに房水や硝子体内で治療濃度を達成するようである(28)。
Special Populations
Children
散発性の小児例で、疾患のスペクトルは成人の芽球症に似ているがまれであることが認められている (7、37)。 小児ではアゾール系抗菌薬に対する反応性が低いことが指摘されている(37)。 小児の場合，診断時に病勢が進行しており，診断の遅れが原因である可能性がある．
免疫不全患者
固形臓器移植患者、AIDS患者、血液悪性腫瘍患者、慢性グルココルチコステロイド患者、その他の雑種障害の多さもあって、近年、ブラストミセス症および免疫機能の重大な基礎障害を持つ患者の数は顕著に増加しています（17、18、20、29、31)。 これらの患者では、B. dermatitidis感染は通常重症化し、多臓器播種、中枢神経系の頻繁な侵襲を特徴とし、抗真菌療法にもかかわらず総死亡率は30％に近い(29)。 したがって、ほとんどの免疫不全患者は、アムホテリシンBによる積極的な初期治療を受けるべきであり、これは患者が有意な臨床的改善を経験するまで継続されるべきである。 イトラコナゾールによる一次治療は、免疫機能不全に関連する疾患が少なく、基礎疾患が軽度で安定している患者にのみ行うべきである。 継続的な免疫抑制を特徴とする疾患患者では、疾患の再発を防ぐために、イトラコナゾールによる生涯にわたる抑制療法が必要な場合がある(8)。
ADJUNCTIVE THERAPY
未排水の大きな浄水ポケット（例：胸水性膿胸）を除いて、芽球菌症の補助的治療として外科の役割はほとんど無い。 全身的な抗真菌療法に反応しない、真に難治性の局所病変の症例はほとんどない。 他の侵襲性真菌症と同様に、インターフェロンガンマやインターロイキン12の役割が期待されるが、この治療法を支持するデータはない。
ENDPOINTS FOR MONITORING THERAPY
ブラストミセス症の患者にとって、治療の効果は一般に臨床所見とX線（通常は肺と骨）検査に基づいて判断される。 病変部位の培養が可能な場合は、ほとんどの場合、治療開始後1カ月以内に陰性化する。 抗真菌療法を少なくとも2ヵ月間継続した後に培養値が持続的に陽性となる場合は、治療効果が不十分であることを示しており、臨床的およびX線学的に顕著な効果が認められない限り、治療法の変更を強く検討する必要がある。 培養が不可能な場合、あるいは培養が困難な場合（骨病変、肺結節など）、通常、臨床およびX線検査が治療効果を判定する唯一の方法となる。
VACCINES
現在のところ、ブラストミセス症を予防するためのワクチン接種も行われていない。 Wuthrichらの最近の研究は、実験動物で高い免疫原性を示すB. dermatitidisの組換え生ワクチン株の可能性を示唆している(41)。 このようなワクチンの標的集団としては、例えば獣医師、林業家、特定の実験室勤務者など、ブラストミセス症を発症するリスクの高い人々や、AIDS患者、固形臓器移植患者、慢性副腎皮質ホルモン投与患者など、この病気による合併症を起こすリスクの高い流行地域に住む人々などが想定される。
PREVENTION
B. dermatitidisへの曝露を防ぐための正式な推奨事項はない。 この病気は珍しく散発的であり、現在までに行われた疫学的研究は、行動を修正することで病気の発生率が大きく変わることを明確に示唆していない。
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