研究により、7、9、10および11位の置換がCPT活性および物理特性、例えば効力および代謝安定性に正の効果を有することが示されています。 ホモカンプトテシンのように、ラクトン環をCH
2単位で拡大することも、その能力を高める。 12位と14位の置換は不活性な誘導体をもたらす。
A-およびB-リングの修飾 編集
アルキル置換 編集
7位のアルキル置換は、エチル（C2H5）またはクロルメチル（CH2Cl）などの細胞毒性の増加を示している。 これらの基はトポイソメラーゼIの存在下でDNAと反応することができ、より腫瘍活性を高めることにつながる。 また、炭素鎖の長さ（7位）を長くすると親油性が増し、その結果、ヒト血漿中ではより大きな効力と安定性が得られることが示されている。他の7-修飾CPT類似体にはシラテカンやカレニテシンがある。 これらはトポイソメラーゼIに対する強力な阻害剤であり、どちらも7位にアルキルシリル基を持っているため、親油性と安定性が高くなっています。 シラテカンまたは7-シリルカンプトテシンは、薬物-HSA相互作用の減少を示し、血中安定性に寄与し、血液脳関門を通過することもできる。 DB-67は10-ヒドロキシ誘導体であり、最も活性の高いシラテカンの一つである。 BNP1350はカレニテシン系に属し、細胞毒性および薬剤耐性を克服する能力を示す。 CPTの親油性を高めるもう一つの方法は、イミノメチルやオキシイミノメチルなどの親油性の置換基を導入することである。 最も強力な化合物の1つはオキシイミノメチル誘導体のST1481で、輸送システムによる薬剤耐性を克服する利点がある。7位の炭素鎖の基本窒素は、化合物をより親水性にし、したがってより水溶性のものにする。 例えば、CKD-602と呼ばれる誘導体は強力なトポイソメラーゼI阻害剤で、CPTに見られる水溶性の低さと毒性をうまく克服しています。
9位と10位にアミノ、ニトロ、ブロモ、クロロなどの電子吸引基、10位または11位に水酸基を配置すれば、かなり高い活性を達成することができる。 しかし、これらの化合物は水溶液に比較的溶けにくいため、投与が困難となる。 1126>
六環式CPT類似体編集
六環式CPT類似体は大きな効能を示した。 例えば、10と11の間にメチレンジオキシ基やエチレンジオキシ基を連結して5または6員環を形成し、より水溶性の誘導体や効能を高めることができる。 研究により、エチレンジオキシ類似体はメチレンジオキシより効力が低いことが示されている。 1126>
これらの10,11-メチレンジオキシまたはエチレンジオキシ類縁体に9位のアミノ基またはクロロ基、7位のクロルメチル基を付加すると、細胞毒性はさらに大きくなるが水への溶解性が弱くなる。 水溶性の良い10, 11-メチレンジオキシまたはエチレンジオキシ類縁体を得るには、7位に水溶性の置換基を導入することが良い方法である。 Lurtotecanはこの要件を満たしており、7位に4-メチルピペラジノメチレンを持つ10, 11-エチレンジオキシ類似体で、臨床研究において大きな効力を示しました。 このことは、水溶性の誘導体を作る新しい機会を与えている。 11位に電子吸引性基、10位にメチル基やアミノ基を置くと、これらの六環式CPTはより活性化される。 Exatecanは、7位と9位に6員環を持ち、10-メチル、11-フルオロで置換された6環式CPTの一例である。 1126>
C環とD環の修飾編集
C環とD環は、抗腫瘍活性に不可欠な役割を担っており、C環とD環の修飾は抗腫瘍活性を低下させる。
E-リングの変更編集
E-リングはTOP Iの活性部位への結合に必要なのでCPT活性を失わずに多くの構造変化を許容することはない。
もう一つの可能な変更は、Eリングの水酸基とラクトンの間にメチレンを挿入し、7員のβ-ヒドロキシラクトン基、いわゆるホモカンプトテシン（hCPT）を生成することである。 hCPTの水酸基はカルボキシル基に対する誘導作用が少なく、ラクトンを非常に反応性の高いものにする。 このため、遊離の水酸基とトポイソメラーゼIとの相互作用が最適になり、その存在下で形成される共有結合複合体はより安定になる。 hCPTのE環の開口はより遅く、開口は不可逆的です。hCPTはCPTよりもタンパク質結合が少なく、赤血球への親和性が高いため、ヒト血漿中の安定性が向上します
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