Pharmacotherapeutic group.の略称。 全身用抗菌剤、その他のβ-ラクタム系抗菌剤、ATCコード。 緑膿菌を含むグラム陰性好気性病原体に対し、in vitroで活性を示す。 アズトレオナムは、感受性菌のペニシリン結合タンパク質に結合し、細菌の細胞壁合成を阻害し、次いで糸状化、細胞溶解を引き起こす。
耐性メカニズム
CF患者におけるアズトレオナムに対する感受性の喪失は、P. aeruginosaのP. aeruginosaは、染色体上に変異を持つ株が選択されるか、まれにプラスミド／インテグロン媒介遺伝子の獲得により、アズトレオナムに対する耐性を獲得する。
染色体遺伝子変異を介したアズトレオナム耐性のメカニズムとして、クラスCベータラクタマーゼAmpCの過剰発現と排出ポンプMexAB-OprMのアップレギュレーションが知られている。 遺伝子獲得によるaztreonam耐性機構としては，aztreonamの4員環含窒素環を加水分解するESBLs（extended spectrum beta-lactam enzymes）の獲得が知られている
クラスA，B，Dβ-lactamasesのESBLsはaztreonamに対して活性を有すると思われる． クラスAのβ-ラクタマーゼとしては、VEB型（主に東南アジア）、PER型（トルコ）、GES型、IBC型（フランス、ギリシャ、S.アフリカ）などが報告されており、Aztreonamを加水分解することができる。 また，クラスBのメタロベータラクタマーゼ（MBL）を有する菌で，VIM-5（K. pneumoniae，P. aeruginosa – トルコ），VIM-6（P. putida – シンガポール），VIM-7（P. aeruginosa – 米国）がaztreonam耐性のまれな報告があるが，これらは複数の耐性メカニズムを発現していて，MBLはaztreonamに対する耐性に関係ない可能性も考えられる。 また，臨床分離されたP. aeruginosaのOXA-11（トルコ）およびOXA-45（米国）から，まれにaztreonamを加水分解するクラスDβ-lactamaseの報告がある。
Microbiology
CF患者の1つの喀痰サンプルには複数のP. aeruginosaの分離体が存在し，それぞれの分離体には異なるレベルのaztreonamに対するインビトロ感受性のある可能性がある．
Caystonの第3相プラセボ対照試験では、P. aeruginosaのレベルにかかわらず、局所aztreonam濃度は一般的にaztreonam MIC値を超えています。
Cayston 75 mg 1日3回を最大9回28日間投与した結果、呼吸器症状、肺機能、喀痰中の緑膿菌CFU密度は臨床的に重要な改善を示し、緑膿菌MIC50（±2希釈変化）の増加は認めなかったが、MIC90が断続的に初期MICの4倍まで上昇することが示された。 24週間のCayston療法のアクティブコントロール試験では，P. aeruginosaのMIC50（±2倍希釈）の増加は認められなかったが，MIC90は初回MICの4倍まで増加した。 試験終了時、緑膿菌に対するアズトレオナムのMICが非経口的ブレイクポイント（> 8μg/ml）を超えていた患者の割合は、ベースラインの34％から49％に増加し、少なくとも1種類のβラクタム系抗生物質に対して耐性を示した患者の割合は、ベースラインの56％から67％に増加し、試験対象の6種類すべてのβラクタム系抗生物質に耐性を示した患者の割合はベースラインの13％から18％に増加しました。 緑膿菌がアズトレオナムまたは他のβ-ラクタム系抗生物質に対して耐性を獲得するリスクがあります。 アズトレオナムおよび他のβ-ラクタム系抗生物質に対する非経口的な緑膿菌耐性の出現は、全身的な抗生物質による急性肺増悪の治療に潜在的な影響を与える可能性があります。 しかし、aztreonam感受性または耐性のP. aeruginosa分離患者において、ケイストン治療後に同様の肺機能の改善が認められました。
28日間コースを最大9回実施したケイストン治療の研究では、他のグラム陰性細菌呼吸器病原体（Burkholderia種、Stenotrophomonas maltophiliaおよびAlcaligenes種）の治療に伴う分離において臨床的に有意な増加が認められませんでした。 GS-US-205-0110試験の6カ月間の無作為化フェーズにおいて、MSSAおよびMRSAの治療起因性の分離は、トブラマイシンネブライザー液（TNS）投与患者よりもアズトレオナム投与患者でより一般的に観察された。 治療中の緊急分離の大部分は間欠的であった。 治療によるMSSAの持続的分離（スクリーニング／ベースライン時には認められず、その後の連続した3回以上の診察時に認められたものと定義）は、アズトレオナム治療患者の6％に認められ、TNS治療患者の3％に認められました。 MRSAの治療上緊急の断続的分離は、TNS治療患者の1％に対し、アズトレオナム治療患者の7％で発生し、MRSAの治療上緊急の持続的分離は、TNS治療患者がいないのに対し、アズトレオナム治療患者の3％で発生しました。 MRSAの持続的な分離と重症化および死亡率の増加との関連は，文献的に報告されている。
臨床効果および安全性
Caystonは、28日間×3コースの治療でTNSと無作為化アクティブコントロール多施設共同試験（GS-US-205-0110）において比較されました。 欧州で実施された本試験では、無作為化試験期間中にケイストンまたはTNSを1コース以上投与された患者様には、その後、非盲検延長試験として最大3コースのケイストンを投与することができました。
Cayston は、2つの無作為化二重盲検プラセボ対照多施設共同試験（CP-AI-005およびCP-AI-007）において、28日間の治療（1コース）を通じて評価されました。 これらの試験に参加した患者様は、その後、非盲検のフォローアップ試験（CP-AI-006）においてケイストンを複数コース投与することができます。 参加基準は、CF、ベースラインのFEV1が予測値の25％～75％、および慢性の緑膿菌肺感染症でした。
これらの試験では、全体で539人の患者さん（78%が成人）が治療を受けました。
GS-US-205-0110
GS-US-205-0110 では、CFおよび慢性緑膿菌肺感染症患者268人が無作為に割り付けられ、Cayston (n = 136) またはTNS (n = 132) が投与されました。 6歳から17歳の小児患者59名が本試験に参加しました。 患者さんは1：1の割合で、aztreonam（75 mg）を1日3回吸入投与する群と、TNS（300 mg）を1日2回投与する群に無作為に割り付けられました。 投与は28日間継続し、28日間休薬するサイクルを3回実施しました。 主要評価項目は、ベースラインから28日目までのFEV1 %予測値の相対変化におけるCaystonとTNSの非劣性、および3治療コースにわたるFEV1 %予測値のベースラインからの実際の変化におけるCaystonとTNSの優劣（各治療コース終了時に観測されたFEV1 %予測値の実際の変化の平均）としました。
ベースラインから28日目までのFEV1 % predictedの調整済み平均変化率は、ケイストン群で8.35、TNS群で0.55（治療差：7.80、p = 0.0001、95% CI：3.86, 11.73 ）であった。 また、3回の治療期間中のFEV1 % predictedのベースラインからの変化量の調整済み平均値は、ケイストン群で2.05、TNS群で-0.66でした（治療期間差：2.70、p = 0.0023; 95% CI: 0.98, 4.43）。 アズトレオナメトリー投与群では、TNS投与群に比べ、呼吸器系イベントに関連する抗悪性腫瘍剤の静脈内投与が必要になるまでの期間が長かった（p＝0.0025）。 この24週目のイベント発生率のKaplan-Meier推定値は、aztreonam投与群36％、TNS投与群54％であり、aztreonam投与群はTNS投与群に比べ、呼吸器系イベントに関連する抗菌薬の点滴静注を必要とする期間が長くなりました。 さらに、アズトレオナム投与群では、TNS投与群に比べて呼吸器系イベントによる入院が少なく（40 vs 58、p = 0.044）、抗悪性腫瘍剤による点滴または吸入を必要とした呼吸器系イベントが少なかった（84 vs 121、p = 0.004） ことから、TNS投与群では、呼吸器系イベントによる入院はほとんどありませんでした。
過去12ヶ月間に84日未満の吸入トブラマイシンを投与された患者（n=40）の限られたサブグループにおいて、28日目および28日間の3回の治療コースにおける肺機能の改善は、アズトレオナム投与患者においてTNS投与患者より数値上小さかった。
CP-AI-007
CP-AI-007 には成人（主に）および小児患者164名が登録され、Cayston 75 mg（80名）またはプラセボ（84名）が1日3回、28日間（1コース）投与され1対1の割合で無作為に割り付けられました。
CP-AI-005
CP-AI-005 には、成人（主に）および小児患者246名が登録されました。 すべての患者は、Cayston投与直前の4週間にTobramycin Nebuliser Solution（TNS）300mgを1日2回、またはプラセボを1日2回もしくは3回、28日間投与されました。 患者はマクロライド系抗生物質を含むベースラインの薬剤を継続使用しました。
Aztreonamtherapy は、1コースCayston 75 mg 1日3回で治療を受けた66人の患者の28日目の肺機能および呼吸器症状を有意に改善しました。
CP-AI-006
CP-AI-006 は、CP-AI-005およびCP-AI-007のフォローアップ試験として、28日間にわたるastreonamの反復曝露の安全性と疾患関連エンドポイントへの影響を評価する非盲検の試験でした。 患者さんは無作為化試験でケイストンまたはプラセボを服用したのと同じ頻度（1日2回または3回）でケイストンを投与されました。 患者はベースラインの薬剤を継続使用し、増悪を治療するために、ほとんどの患者で、指示があれば追加の抗生物質が使用されました。 各28日間のCaystonのコースは、28日間の休薬期間に続いていました。 9回の28日間の治療で、肺機能（FEV1）、CFQ-R呼吸器症状スコア、P. aeruginosa喀痰密度の測定は、治療中と治療外で改善傾向を示しました。
小児患者
第2相および第3相臨床試験において、FEV1が予測値75％以下で、緑膿菌の慢性感染を有する6～17歳の小児患者137人がケイストンを投与されました。 小児患者では、FEV1の増加、CFQ-R呼吸器症状スコアの改善、緑膿菌喀痰密度の低下により、aztreonamasの臨床的改善が認められました。 以上の臨床経験より、本剤は6歳以上の小児患者を対象に、28日間の投与後28日間の休薬というサイクルで使用することが適応となります。
第2相非盲検試験（GS-US-205-0162）において、生後3カ月から18歳までの小児患者105名（生後3カ月から2歳までの24名、2歳から6歳までの25名、6歳から18歳までの56名）が、初発・新発症のP.
試験登録後30日以内に緑膿菌の培養が陽性となった101名の患者のうち、56名（55.4%）がベースラインで緑膿菌に感染せず、28日間の治療コースを完了した。治療終了時（28日目）に89.1%（n = 90）が緑膿菌に感染せず、治療終了から1カ月後（56日目）に75.2%（n = 76）が緑膿菌に感染しなかった。 28日間の治療コースを完了し、治療期間中に抗緑膿菌性抗生物質の追加投与を受けなかった合計79名の患者が、治療終了から6ヵ月後に評価可能となった。このうち58.2％（n＝46）は、この期間中、緑膿菌がいないままであった。
欧州医薬品庁は、緑膿菌肺感染症/コロニー形成の嚢胞性線維症患者を対象とした、1つ以上の小児サブセットにおけるケイストンによる試験結果の提出義務を延期しました（小児用に関する情報は4.2項参照）
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