3.1 CCL2
CCL2/CCR2 signalは、炎症時のマクロファージの動員や極性を制御する役割でよく知られている。 CCL2は、β1インテグリンの活性化およびp38MAPKシグナル伝達経路を通じて、マクロファージの細胞接着および化学走性を調節する（芦田、新井、山崎、&北、2001年）。 マクロファージにおける長時間のシグナル伝達は、以下をもたらす：β-アレスチンの活性化、受容体の内部化、およびシグナル伝達のダウンレギュレーション（Aragayら、1998）。 これらのメカニズムは、正常組織での炎症を長引かせる。 多くの癌種において、CCL2の過剰発現や遺伝子変異の存在は、マクロファージの動員や患者の予後不良と関連している。 しかし、卵巣癌、膵臓癌、非小細胞肺癌では、CCL2タンパク質の発現とマクロファージの動員は、良好な生存率と相関している（表8）。 CCL2はCCR1〜5に広く結合するが、特にCCR2に高い親和性で結合し（栗原 & Bravo, 1996; Monteclaro & Charo, 1996; Sarau et al, 1997; Wang, Hishinuma, Oppenheim, & Matsushima, 1993）、その予後の意義についてはあまり研究が進んでいない（Table 10）。 発現にはいくつかの共通パターンがある。 例えば、CCL2とCCR2の多型は、Her2 + 乳癌、前立腺癌、腎臓癌で検出され、癌発症のリスク上昇と相関している（表6と表7）。 これらの研究は、癌におけるCCL2とCCR2の共発現の重要な予後的意義を示す。
動物研究は、ある種の癌におけるCCL2シグナルの腫瘍促進的役割を示している。 動物モデルにおけるCCL2ノックアウトまたはCCR2アンタゴニストによる治療は、HCCの進行を阻害する（Li、Yao、他、2015）。 前立腺癌では、CCL2中和抗体は、異種移植片の成長と進行を阻害し、原発腫瘍へのマクロファージの動員を減らす（Zhang, Lu, & Pienta, 2010）。 乳癌では、CCL2の発現を欠損させたHer2/neuトランスジェニックマウスは、腫瘍発生までの潜伏期間が長い（Conti, Dube, & Rollins, 2004）。 乳癌の異種移植片を有するマウスにおいて、CCL2中和抗体による処置は、血管新生およびM2マクロファージの採用の減少に関連して、腫瘍の成長および転移を減少させる（Fujimotoら、2009； Hembruff, Jokar, Yang, & Cheng, 2010； Qianら、2011）。 単球のリクルートメントとM2極化は、MAPK経路を介したCCL2/CCR2シグナルによって制御される（Rocaら、2009; Sierra-Filardiら、2014）。 CCL2は、CCL3およびCCR1とともに機能し、乳房転移時のマクロファージの動員を制御する可能性もある（Kitamura et al.、2015）。 メラノーマおよび膵臓マウスモデルにおいて、siRNAノックダウンCCL2または抗体中和は、樹状細胞およびTregの採用を阻害し、腫瘍増殖および転移を減少させる（Kudo-Saito、白子、大池、塚本、&川上、2013）。 これらの研究は、CCL2が複数の免疫細胞型の募集および活性化を通じて腫瘍の進行を促進することを示す。
マクロファージのCCL2募集は、腫瘍の発生および進行を制御するための確立されたメカニズムであるが、新しい研究は、CCL2が癌細胞にシグナルを送ることを示唆している。 細胞培養研究において、CCL2組換えタンパク質による処理は、前立腺癌細胞の増殖を促進し、AKTシグナルを通じて自食性細胞死を抑制し、サバイビンタンパク質の発現を高める（Zhangら、2010年）。 乳がん細胞におけるCCL2シグナルは、AKTを活性化しないが、Gタンパク質依存的なメカニズムによりp42/44MAPKおよびSmad3経路を活性化し、RhoA発現を増加させる（Fangら、2012）。 また、CCL2は特定の乳がん細胞株においてマンモスフィア形成を促進することから、がん幹細胞の更新を制御する役割があることが示唆されている。 アポトーシスに加えて、CCL2の発現は、ネクローシスとオートファジーを抑制することによって乳がん細胞の生存に重要であり（Fangら、2015）、CCL2が異なる形態のプログラム細胞死の調節を通じて生存を制御していることを示しています。 これらの研究は、CCL2シグナルががん細胞の生存、成長および浸潤を調節することを示す。 がん細胞における既知のCCL2経路の概要を図4に示す。
場合によっては、CCL2はまた、腫瘍の進行を抑制する可能性がある。 大腸癌細胞やラットグリオサルコーマ細胞におけるCCL2の過剰発現は、免疫無能力マウスにおける腫瘍の発生を抑制し、注射部位におけるM1マクロファージの動員とも関連している（土山、中本、酒井、向田、&金子、2008；山城ら、1994）。 CCL2はまた、HCCのある動物モデルにおけるM1マクロファージの動員とも関連している（Tsuchiyama et al.、2008）。 B16メラノーマモデルでは、CCL2/CCR2シグナルは、IFN-γγを発現し、がん細胞に対して細胞毒性を有するγδT細胞の動員を媒介する（Lancaら、2013年）。 乳がんでは、好中球が原発巣のCCL2によって活性化され、肺の転移細胞に対して細胞毒性を持つようになり、播種が抑制されることを示した研究があります（Granot et al.、2011年）。 これらの研究は、CCL2が、状況および組織依存的に免疫細胞を動員することによって、腫瘍の進行を抑制することを示しています。