Chemodenervation for treatment of limb spasticity after spinal cord injury: a systematic review

研究選択フローチャートを参照。 CDSR, Cochrane Database of Systematic Reviews; CENTRAL, Cochrane Central Register of Controlled Trials.

Studies

9つの研究ではBoNT,26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34を，10の研究ではchemodenervationによるSCIの痙縮管理としてphenol/alcoholを調査している。 文献検索では、SCI参加者が50％を占めるサンプル集団における痙性の管理について検討した無作為化または非RCTは特定されず、PEDroおよびDowns and Black Scaleを品質評価に使用することは不可能であった。 Richardsonらによる1つのRCT45は、52人の参加者のうち6人がSCIであった；しかしながら、我々は参加者レベルのデータを得ることができなかった；したがって、この研究は除外された。 対象となった研究はすべて非盲検化されていた。そのため、対象となったすべての研究で偏りのリスクが高かった。 3245>

Description of outcome measures

合計43の特徴的な結果指標が研究内で使用された（表1）。 全部で25の測定値がICFの身体構造・機能領域に分類され、15が活動領域に、参加・環境・個人的要因領域には該当せず、3が4つの領域のいずれにも当てはまらなかった。 QOLを測定するアウトカム指標を用いた研究はなかった。 最もよく使用されたアウトカム指標はMAS（n=10）であった。

Chemodenervation with BoNT

BoNT は痙性筋に注射し、神経筋接合部の遮断により筋力低下を引き起こすものである。 この毒素はシナプス前運動ニューロンで内在化され、シナプス前小胞のエキソサイトーシスに必要なSNARE複合体の機能を阻害することにより、アセチルコリンの放出を抑制します。 痙性制御に使用されるBoNTには、タイプA（例えば、Botox、Dysport、Xeomin）とタイプB（Myobloc）の2つの血清型が存在します。 しかし、最終的な結果は同じであり、アセチルコリンは放出されず、神経筋伝達は阻害され、筋麻痺が発生する。 臨床的には、BoNTの効果は2-6ヶ月間持続する。 9

SCI患者に対するBoNTの効果は、3つのレベル4の事前-事後研究26、27、28および6つのレベル5の研究（1つのレトロスペクティブチャートレビュー、29つのケースシリーズ/研究30、31、32、33、34）で報告されています。 対象研究の結果を表2にまとめた。 すべての研究でBoNT血清型Aが検討されており、総投与量は50～400U（ボトックス）または400～2360U（ディスポート）の範囲で変動があった。 注射後のフォローアップは、研究によって14日から6か月と差があった。 Oparaら27は多発性硬化症患者も含み、Beselerら28は脳卒中および脳損傷患者を含んでいた。 1件のケースシリーズ31は、脳卒中患者も含んでいた。 MASを測定したすべての研究27、28、30、31、32、33は、BoNTへの反応において少なくとも1点の減少を報告した。 ほとんどの研究26、27、28、29、31、33は、ICFの活動領域における機能的アウトカム指標の改善も報告した。 しかし，MAS の改善は，必ずしも機能の改善と関連していない．Hecht ら30 のケースシリーズでは，19 人の参加者のうち 8 人がこの理由で BoNT 注射を中止している． 参加者の大半は、痙縮の顕著な減少を認識していた。 しかし、全体的な主観的改善がみられた参加者のみが、注射の継続を決定した。

Marciniakらによる小規模(n=28)のレトロスペクティブなチャートレビューでは、29 AISA Impairment Scale (AIS) A対B,CまたはD(40%対70%、P=0.315)、SCIから⩽1年以内の注射対>1年(60%対65%、P=1.) の改善には差がなかったと報告している。また、BoNT注射の有害事象については、9件の研究のうち4件28、29、33、34件が有害事象について報告していない。 Bernuzら26は、大腿直筋への注射後、膝伸筋の弱化はないものの、3/15人に股関節の屈曲弱化がその後見られたと報告している。 この筋力低下が歩行能力に影響するかどうかは報告されておらず、また、これらの筋力低下に伴う転帰が悪くなるかどうかについてのサブ解析も行われていない。 また、筋力低下の期間も報告されていない。 Hechtら30は、一過性の下肢筋力低下を3/19例報告したが、低下期間や機能的能力への影響も報告していない。 Hechtら30はまた、注射後の局所的な筋肉痛とCKの上昇を1/19例報告しており、その後の検査で末梢神経障害とミオパシーが確認されています。 著者らは、これらの所見が注射とは無関係であると考えた。

証拠のレベル、BoNT

3件の事前-事後研究26、27、28および5件のケースシリーズ/研究30、31、32、33、34に基づくレベル4およびレベル5の証拠があり、BoNTがSCIにおける下肢痙性にさまざまな効果を持っていることが示されている。 一般に、身体の構造と機能（たとえば、MAS）、 および活動（たとえば、歩行）を見るアウトカム指標にお いて改善がみられた。 しかし、MASの1点以上の改善は、必ずしも活動や主観的な全体的改善には結びつかなかった。 BoNT は、脊髄損傷による痙縮のある人の上肢機能を改善 する可能性があり29 、AIS A と AIS B-D の個人間、損傷後 ⩽1年と1年の注射の違い、上肢と下肢の違いに よっては結果に差がない、というレベル5の証拠があ る29。 しかし、サンプルサイズが小さく、バイアスのリスクが 高いため、確固たる結論には至らず、SCI患者の痙性に対する 治療としてBoNTの有益性を確認するためには、さらなる研究が必 要であることは明らかである。 これらの薬剤を神経領域に注射すると変性と線維化が起こり、神経伝達が阻害されるため、筋反射亢進の原因である反射弧が減少すると考えられる。 脊髄損傷者に対するフェノール/アルコールの効果は、 4つのレベル4の事前-事後研究35、36、37、38と6つの レベル5の研究（5つのケースシリーズ/研究、40、41、 42、43、44、レトロスペクティブチャートレビュー39） で報告されている。 10件の研究のうち7件35, 36, 37, 38, 39, 41, 43は、0.3～10ml、濃度5～6％のフェノールを注射している。 3つのケースシリーズ/研究40, 42, 44で使用されたアルコール濃度は68から100%で、容量は7.5から10mlであった。 内川ら37は肩甲下筋の運動点を、小山ら41は大腰筋の運動点を注射した。 Ghaiら35とWassefら38の研究では、非SCI痙縮の参加者を対象としていた。 Ghaiら35、Yasarら39、およびUchikawaら37は、主要な結果指標としてMASを使用したが、その他の結果指標の選択は研究間で異なっていた。 3つの事例研究42, 43, 44は正式なアウトカム指標を報告せず，代わりに定性的な記述を行った。

注射後の評価のタイミングは研究間で1時間から3か月と差があった。 改善の持続期間は，竹中らの研究では6か月，Singlerらの研究では3～4か月，Ghaiらの研究では6か月であり，アウトカム指標によって異なっていた。 Wassefら38は、外転神経をターゲットとする2つの異なる手法(内転筋間 vs 伝統的手法)を用い、2つのアプローチに違いは見られなかった。

下肢への注射の試験では、全体的にMASや痛みのVASなどの体の構造や機能のアウトカム測定に改善がみられた。 上肢の痙縮を対象とした内川らの唯一の研究では、肩甲下部の運動点へのフェノール投与により、MASの改善なしに、受動的可動域と疼痛VASの改善がみられた。 活動性のアウトカム測定に注目した研究では、一貫して改善が見られた。 Ghaiら35,40およびWassefら38は、看護スタッフが会陰部へアクセスする能力を測定する衛生スコアの改善を報告した。 Ghaiら35は、歩行スケール（0＝問題なく歩ける、3＝歩け ない）で測定した神経切断後の歩行スコアの改善も報告したが、 これらの参加者がSCIであるかどうかは報告されていない。 注射後の歩行の検査では、臀部の剪断が減少し、バランスと歩行速度が改善された。 しかし、全員が歩行に補助具を必要とした。 内川ら37はFunctional Independence Measureの「食べる」という項目で肩の機能を測定し、フェノール注射後に有意な改善が見られたと報告している。 また、1名は注射後20日目に注射部位に線維症を発症した。 神経炎や二次的な脱力痛を発症した者はいなかったと報告されている。 Gunduzら36は、1/36の参加者に19日間続く皮膚感覚異常が発生したと報告している。 Ghaiら40 は、3人の参加者のうち2人の有害事象を報告していない。

証拠のレベル、フェノール/アルコール

フェノール/アルコールによる化学神経支配が、身体構造および機能の結果(例えば、MAS、AS、疼痛視覚的アナログスケール、可動域)によって測定される四肢痙性を改善するという4件の事前-事後研究、35、36、37、38件の後ろ向きチャートレビュー39および4件のケースシリーズ/研究からレベル4および5証拠が提示された。 レトロスペクティブなチャートレビューから得られたレベル5 のエビデンス39 では、眼窩神経のフェノール神経切断は、SCIによる臀部 内転筋痙縮のある個人の臀部シートインターフェース圧を改善 し、おそらく褥瘡のリスクを減少させるとされている。 SCIによる内転筋痙縮のある個人において、帯状神経のフェノール神経切断後、会陰部で行う衛生の困難さが減少したというレベル4の証拠（2件の事前-事後研究35、38）およびレベル5の証拠（1件のケースシリーズ40）が存在する。 歩行可能な3人の参加者がSCI対多発性硬化症またはコッホ脊椎であったかどうかは不明であるが、大転子神経へのフェノール注射後の歩行の改善に関する1件の事前-事後研究35からレベル4のエビデンスが得られている。 肩甲骨下部の運動点へのフェノール注入が、機能的自立性測定 法で測定した「食べること」スコアを改善するという、SCIを持つ 50%の参加者による1件の事前-事後研究37から、レベル4のエビデンスがあ ります。 研究の数が限られていること、サンプルサイズが小さ いこと、4つのプリポスト研究のうち2つがSCI以外の病因 を持つ被験者を対象としていることを考えると、フェノー ル/アルコールによる化学神経支配がSCIにおける痙性管理 のための安全かつ有効な介入であるかどうかは、さら に研究が必要である＜3245＞。