Choreoathetosis Is a Possible Adverse Event of a Commonly Used Antibiotic

Abstract

Background．の項参照． 精神神経系薬剤の副作用としてChoreoathetosis（CAS）が報告されているが，一般的に使用されている抗生物質での報告はほとんどない。 目的：ceftriaxone（CTX）に起因するCASの1例を呈示し，文献的考察を行った。 設定 ある教育病院。 症例 末期腎不全の83歳女性に対し，急性市中感染症の治療としてCTX 2 g/日静注とドキシサイクリン（DXC）200 mg/日経口投与が行われた。 両薬剤投与3日後にCASを発症した。 CTXおよびDXCの投与を中止したところ，翌日にはCASは完全に消失した。 DXCの使用による神経学的有害事象やDXCとCTXの薬理学的相互作用は報告されていない。 したがって，CASの発症はCTXに起因するものと判断した． 結論 CTXおよび他のβ-ラクタム系抗菌薬は線条体および大脳皮質においてグルタミン酸過剰を誘発し，神経系過敏症の原因となる。 患者の腎クリアランスとの関係でこれらの抗生物質の用法・用量を調整することが望まれる

© 2017 The Author(s). 発行：S. Karger AG, Basel

はじめに

コレオアテトーシス（CAS）は、1つ以上の四肢の非律動的な投球、流動、ねじれの運動障害によって特徴づけられる不随意運動障害（IMD）である。 CASの発症は、遺伝性疾患、脳血管障害、全身性エリテマトーデスなどの結合組織病、甲状腺機能亢進症、副甲状腺機能低下症、溶連菌感染後（リウマチ性あるいはシデナム性コレア）、脳局所感染、高血糖、無酸素性脳障害後、外傷後など神経疾患および全身性疾患に起因するとされてきた。 薬剤によるCASの症例は、これまでほとんど報告されていない。 精神神経系薬剤以外では，ほとんど報告されていない． ここでは、急性未分化全身感染症に対するセフトリアキソン（CTX）治療後にCASを合併した高齢の末期腎不全（ESRD）患者の症例を紹介する。

症例経過

83歳女性、本態性高血圧の既往があり、8年前にESRDを合併した。 生理的バランスを保つために定期的な血液透析（2回/週）が必要であった。 初診日の5日前に急性高熱と倦怠感を呈したが，臓器特異的な症状はなく，全身状態は安定していた． 初診時の全血球数は4.54×103個/μLで，多形核球76.6％，リンパ球12.8％，単球9.5％，好酸球0.7％，好塩基球0.4％で，白血球の総数では1.5倍であった． ヘモグロビンは11.5 g/dL，赤血球は低色素性，微小球性，血小板数は178 × 103 cells/μLであった． 血糖値は133 mg/dLであった。 血中尿素窒素は69.7 mg/dLであった。 カルシウムは10.5mg/dL、リンは4.5mg/dLであった。 上記の検査結果はすべて、最近、数回の経過観察中に行われた前回の検査結果と同等であった。 原因菌同定のための血液培養を2検体行ったが、結果は保留であった。 主治医は主な抗菌薬としてCTX 2 g/dayの静注とドキシサイクリン（DXC）200 mg/dayの内服を処方した． 3日後，患者は亜急性期の上下肢対称性CASを呈し，発症から8時間以内にピークに達しプラトーとなり，救急外来に再来院した． しかし、睡眠時には異常な運動は全く消失することが報告された。 意識、その他の神経機能には全く異常はなかった。 この時、熱性疾患は消失し、血液生化学検査、腎機能検査を繰り返し行ったが、結果は初診時とほとんど変わらなかった。 脳の磁気共鳴画像では、中程度の拡散した年齢相応の脳萎縮が認められるだけで、頭蓋内には大きな異常は認められなかった。 非側方性IMDの存在，感染状態の改善，抗菌薬曝露とCAS発症の近接性から，神経学的評価終了後，薬剤性IMDと仮診断した． そこで、CTZとDXCの両方を直ちに休薬した。 CASは徐々に減弱し、翌日には完全に消失した。 初診時に採取した細菌の血液培養も、結局菌の増殖は認められなかった

考察

CTX は、グラム陽性菌とグラム陰性菌の両方に幅広い殺菌スペクトルを持つβ-ラクタム系抗生物質として広く用いられている。 その消失半減期（T1/2）は健常者では6-9時間であるが，ESRD患者（クレアチニンクリアランスが5mL/min/1.73m2未満）では16.6時間まで延長する。 CTXは透析可能であるが，その血中濃度はCCrに依存せず，血液透析中に殺菌域に到達する． CTXのT1/2は中程度に長く，血液透析の影響を受けないため，腎機能の低下した患者における感受性菌の除菌には，1日1回の投与が合理的かつ実用的であると考えられる。 CTXの使用による主な有害事象は、発疹、呼吸器障害、全身倦怠感、消化器障害であり、神経系への影響はほとんど認められていない。 DXCは、トレトラサイクリン系の細菌および原虫に対する広域スペクトル抗生物質です。 DXCの副作用は、下痢、悪心、嘔吐、紅斑性皮疹、光線過敏症などが主なものであった。 CTXとは異なり、DXCの投与に関連した神経学的副作用は報告されていません。

薬剤誘発性IMDは、パーキンソニズム、振戦、ジストニアなど多くの形で経験することができますが、CASはほとんどありません。 また、精神神経系の薬剤では、Phenytoin、Lithium、Pemolineなど、CASを誘発する薬剤がいくつか報告されているが、英文の文献レビューでは、CTXがこの関連に含まれることはほとんどない。 ESRD患者におけるCTX誘発CASは、佐藤らによる4例の報告があるのみであった。 これらのCASは皮質下の線条体神経障害であるが，それ以外にCTX中止後に可逆的な脳症を呈した症例が数例報告されている． さらに，CTX投与に起因する非けいれん性状態てんかんの1例と2例が報告され，まとめられている． 興味深いことに，CTX再投与後に非けいれん性状態てんかんを再発した症例も報告されている． これらの症例は、CTXの使用に伴う神経毒性を裏付けるものである

薬剤によるCASの基礎となる神経機構は十分に理解されていない。 γ-酪酸（GABA）の調節障害、細菌の内毒素によって調節されるサイトカイン（すなわち腫瘍壊死因子-α）の放出、そして興味深いことに、神経興奮性神経伝達物質であるグルタミン酸の過剰が仮説として考えられてきた． グルタミン酸系神経伝達物質の過剰発現は、実験的なパーキンソン病モデルラットで発見された黒質神経細胞の損傷と関連していた . したがって、線条体内の興奮性運動制御経路と抑制性運動制御経路のアンバランスが、IMDの発生を引き起こしている可能性がある。 さらに、ハンチントン病の動物モデルでは、皮質下線条体ニューロンだけでなく、皮質ニューロンもグルタミン酸過剰の影響を受けていた。 このように、グルタミン酸は皮質および皮質下の線条体神経細胞に大きな影響を及ぼし、脳内で著しく過剰になると、痙攣、脳症、IMDなどの様々な神経障害を引き起こすことが知られています。 今回報告された症例は，睡眠中に症状が完全に消失する典型的なIMDであり，また，いずれの症例も終始意識がはっきりしていたことから頭蓋内感染はないと考えられ，痙攣性疾患や中枢神経系感染の可能性はないと考えられた。 筆者の既報のレビューでは，CTXとDXCの薬物動態学的相互作用は認められなかった。 したがって，本症例ではCTXがCASの発症に寄与した可能性がある。 CTX休薬後のCASの速やかな消失は，CTXの使用と，それ以外の正常な実験室および神経画像研究でのCAS発症との時間的関連性を支持するものである。 セファロスポリンの神経毒性の時間的関係は，曝露後1-10日の潜伏期間を経て，休薬後2-7日で消失すると報告されている． CCrの重篤な障害は薬物動態プロファイルを変化させ、治療レベルを超える蓄積を増強するが、これは健常者には決して起こらないことである。 したがって，慢性腎臓病を有する超高齢者では，通常量のCTXが処方されている場合でも，このような副作用の可能性があることを覚えておくことが重要である． また，CTXに限らず，他のβ-ラクタム系抗生物質が本副作用のクラスエフェクトを発揮している可能性もある。 重篤な腎障害を有する患者に対する治療では，CCrに基づく用量の漸減が重要である。 Kittithat Taemkaewに感謝する。

Statement of Ethics

この原稿は、プリンスオブソンクラ大学医学部倫理委員会の審査と承認を受けた（認証番号59-141-14-1）。 また、患者から署名入りの同意書を得た。

Disclosure Statement

著者は申告すべき利益相反はない。