CINVの病態には、複数の器官系、中枢および末梢経路、神経伝達物質が関与しています。 これは、化学療法レジメンの催吐性、化学療法剤の投与量および投与速度、様々な環境誘因（すなわち、過去のCINVの経験に関連する匂い、部位または場所）、および患者関連因子などのいくつかの因子に依存する4。 CINVのプロセスには、中枢神経系と消化管（GI）の間のコミュニケーションが関与している。CINVに関与する標的神経伝達物質およびその関連受容体には、セロトニン（5-ヒドロキシトリプタミン）およびセロトニン受容体、サブスタンスPおよびニューロキニン1（NK1）受容体、ドーパミンおよびドーパミン受容体がある。5 5-HT受容体は数多くあり、CINVプロセスに最も重要である第3タイプの5-HT3受容体が存在する。 化学療法の投与に応じた吐き気および/または嘔吐の生理的過程には、これらの神経伝達物質の放出と、化学受容体トリガーゾーン、GI管および髄質にある嘔吐中枢における関連受容体の活性化が関与している6）。
CINVの治療
異なるタイプのCINVは、互いに協調して働く様々な経路および神経伝達物質によって制御されているため、予防および治療に対する薬理学的アプローチは、結果を最大限に高めるためにこれらの経路および神経伝達物質のそれぞれに照準を合わせる薬剤を使用しなければならなくなる。 CINVの予防と治療に使用される薬剤を、その作用機序とともに以下に要約します。
デキサメタゾンは、他の薬剤との2剤、3剤、4剤併用でよく使用されるコルチコステロイドです。6 国のガイドラインに従って、デキサメタゾンはHECおよび/またはMECを受けている患者の急性および遅発性CINV予防のための他の薬剤との併用で第一選択として推奨されています8、11。 医療従事者は、HECまたはMECを受けている一部の患者において、本剤の有益性に疑問を呈する可能性のあるAEプロファイルに注意する必要があります12。 Vardyらの研究では、MEC後の1週間で、不眠症（45%）、消化不良/胃部不快感（27%）、激越（27%）、食欲増進（19%）、体重増加（16%）、ニキビ（15%）などのデキサメタゾンに起因する患者からの忍容性の問題が報告されました12
Dexamethasone は効果を低下させる可能性があるので、ほとんどの免疫療法および細胞療法と同時使用すべきではありません。 デキサメタゾンは血清グルコース値を上昇させる可能性があるため、糖尿病の患者には注意が必要である。 デキサメタゾンは消化不良を引き起こす可能性があるため、H2拮抗薬またはプロトンポンプ阻害薬の使用が必要な場合があります。 さらに、可能であれば、デキサメタゾンを午前中に投与することで、不眠を最小限に抑えることができる8
5-HT3 Receptor Antagonists
セロトニンは急性CINVの主たる媒介物質なので、5-HT3受容体拮抗薬（5-HT3 RAs）はその予防において不可欠な役割を担っている。 第一世代の5-HT3 RAには、オンダンセトロン、ドラセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン（米国では入手不可）13 がある。臨床試験において、5-HT3 RAは急性CINVの予防に優れた結果を示した9 。 第一世代の薬剤と比較して、パロノセトロンは、血漿中半減期が長く（40時間対3-9時間）、受容体への結合親和性が強く（100倍）、in vitro試験の結果、第一世代の5-HT3 RAとは異なる受容体との特異的相互作用（アロステリック結合、正の協同結合対競争結合）が示されました。13 パロノセトロンとオンダンセトロン、ドラセトロン、グラニセトロンを比較した第3相試験のプール解析では、CINVに対する完全奏効率が、遅延期および全体期において第1世代5-HT3 RAsと比較してパロノセトロン投与患者で有意に高いことが判明した（遅延期CINV：57% vs 45%、P <.CINV全体：51% vs 40%；P <.0001）15 AE発生率は、すべての5-HT3 RAで同様であった15。
ロラピタントは、第3相試験において、5-HT3 RAおよびデキサメタゾンとの併用で、遅延型CINV（MECまたはHEC後>24-120時間）の予防においてプラセボより優れた効果を示しました23、24。MECを受ける患者でロラピタントを評価した第3相試験では、AEは治療群と対照群で同様で、最も多かったのは疲労、便秘および頭痛でした24。 HECを受けた患者を対象にrolapitantを評価した2つの第3相試験でも、AEは群間で同様であり、これらのイベントには好中球減少、貧血、白血球減少が含まれていました23
デキサメタゾンに加えてNEPAとパロノセトロン経口を比較した第3相試験では、HECの複数サイクルでパロノセトロン単独投与と比較してNEPA投与群の患者の割合が著しく高い完全奏効が得られ（それぞれのサイクルでは1～4サイクル目、2サイクル目は1～3サイクル目）、さらにHECの複数サイクルの投与では、NEPAとパロノセトンとで比較し、より多くの患者が完全奏効に達しました。 最近発表された Zhang 氏らの試験では、NEPA の 1 日目のみの投与は、デキサメタゾンに加えてアプレピタントとグラニセトロンを 3 日間投与したコースに対して非劣性であり、安全性と忍容性は両群間で同様であることが示されました26。
オランザピン
オランザピンは、統合失調症、双極性障害、うつ病に対して当初承認された抗精神病薬です。しかし、オランザピンは5-HT2、5-HT3およびドーパミン受容体を阻害し、それによって制吐作用がもたらされるのです2。 第3相試験において、オランザピン＋パロノセトロン＋デキサメタゾン（OPD）は、HECを受けている患者の急性および遅発性CINVの制御に有効であり、完全奏効（CR）率（嘔吐なし、救助なし）は、急性期、遅発期、全体期それぞれ97%、77%および77%であることが示されました27。 アプレピタント＋パロノセトロン＋デキサメタゾン（APD）療法は、OPD療法と比較すると、CRは同等でしたが（急性期、遅発期、全体期でそれぞれ87%、73%、73%）、吐き気のコントロール（吐き気のない患者）の差はOPD療法群に有利でした（OPD：急性期87%、遅発期69%、全体69%；APD：急性期87%、遅発期38%、全体38%）。27 オランザピン制吐剤レジメンに関連するAEには、疲労、眠気、睡眠障害、口渇が含まれる2。
その他の薬剤
CINVの第一選択薬として最もよく見られる薬剤に加えて、医療従事者は、ドーパミン拮抗薬、カンナビノイド、補完代替薬などの制吐効果を有する代替薬剤について知っておくべきである。 フェノチアジン（例、メトクロプラミド、プロクロルペラジン）およびブチロフェノン（例、ドロペリドール、ハロペリドール）を含むドーパミン拮抗薬は、歴史的に制吐療法の基礎となっている；しかしながら、ドーパミン受容体の高度の遮断により、錐体外路反応、方向感覚喪失および鎮静がもたらされる。 用量制限のあるAEが少ない新しい治療法の出現により、ドーパミン拮抗薬は通常、他の治療法に不応のCINV、または催吐リスクの低い化学療法に留保されている6、8、9
マリファナの主有効成分、デルタ9テトラヒドロカナビノール（THC）はカナビノイド受容体タイプ1および2（CB1、CB2）と結合する。 28 他の制吐療法に反応しない患者には、賛否両論あるものの米国の約半数の州で入手可能な医療用大麻、またはドロナビノールカプセル、ナビロンカプセル、ドロナビノール内用液などの合成医薬品グレードのTHCが有効であろう。 ドロナビノールは、従来の治療法が無効な成人のCINVに対してFDAの承認を受けており、難治性のCINVや救援制吐薬として臨床ガイドラインで推奨されている。1793>
Smithらによるメタ分析では、カナビノイドはプラセボよりも優れており、NVの欠如という点では他の制吐薬と同等であることが判明した30。 さらに、患者は他の制吐剤レジメンよりもカンナビノイド療法を好む（リスク比 , 2.8; 95% CI, 1.9-4.0; RR >1がカンナビノイドを好む）；しかし、患者は何らかの理由でカンナビノイド療法をやめることが多くなる（RR、3.5; 95% CI, 1.4-9.0; RR <1 favors cannabinoids）、AE（RR, 3.2; 95% CI, 1.3-8.0; RR <1 favors cannabinoids）により、他の制吐療法と比較して、カンナビノイド療法から離脱する頻度が高かった30。 他の制吐療法と比較して、カンナビノイドを服用している患者で高い頻度で報告されたAEは、めまい、不快感、多幸感、「高揚感」、および鎮静でした30。 さらに、カンナビノイドは薬物相互作用のプロファイルが重要であるため、他の薬剤と併用する場合はこの点を考慮する必要がある。
従来の治療に対する追加の代替薬剤としては、6件の臨床試験のうち3件でCINVを制御する利益を実証できなかった生姜、31～36件、偏りのリスクが高く治療の標準化がされていないためエビデンスに限界がある鍼灸治療が挙げられる。 および非薬物療法は、サポートが限られており、認知的気晴らし（例：治療中のビデオゲーム）、系統的脱感作、運動、催眠、経皮的電気神経刺激などがある37
CINVの管理に関する現行のガイドラインの推奨事項
さまざまな国のガイドラインがCINVの予防および管理に関する推奨事項を提供している8,11。 これらのガイドラインの最新版を表3にまとめた。8,11 制吐剤は、急性CINVの予防のために化学療法前に開始するだけでなく、催吐性のレベルに応じて、その後2～4日間、開始すべきである。
注目すべきは、両ガイドラインがHECのCINV予防にNK1 RA、5-HT3 RA、デキサメタゾン、オランザピンの4剤併用を推奨していることである。 さらに、NCCNガイドラインではHECおよびMECレジメン、ASCOガイドラインではHECレジメンの第一選択薬としてNEPAが追加された。
Breakthrough CINV
BreakthroughCINVに対しては、患者がすでに服用している制吐薬と異なる作用メカニズムの薬を追加することが治療の一般原則となっている8。 突破的なCINVに有効な選択肢としては、オランザピン、5-HT3 RA、デキサメタゾン、フェノチアジン（例、プロクロルペラジンまたはプロメタジン）、カンナビノイド、ベンゾジアゼピン（ロラゼパム）のいずれかが挙げられる8）。 NCCNガイドラインは特定の薬剤を推奨していないが、ASCOガイドラインは、患者の制吐療法の一部になっていない場合、突破的CINVに対してオランザピンを推奨している11。 重要なことは、パロノセトロン、グラニセトロン貼付剤、グラニセトロン徐放注射剤の投与後の短時間作用型5-HT3 RAsの使用は、遅発期には制限されるので、これらの薬剤に続くブレークスルー療法は、異なる作用機序に焦点を当てるべきであることである8。 グラニセトロン徐放性注射剤は皮下投与のみであり、週1回を超える投与は推奨されない。
その後、突破的CINVが制御可能になった場合、追加の制吐薬を予定通り維持すべきである。制御できない場合、再評価を行い投与量の調節または別のクラスの薬剤の追加を検討する。8 制御された状態にかかわらず、突破的CINVを経験した患者は、その後の化学療法のサイクルにおいてより高度な予防を考慮すべきである8
予期的CINV
予期的CINVの発現に関する最も重要な危険因子は、以前の化学療法のサイクルで急性および遅発性のCINVが制御されていることである。 このことは、化学療法の最初のサイクルで、その化学療法レジメンの催吐原性レベルに対して最も効果的な予防的制吐レジメンを患者が受けるようにするための主要な動機付けの1つとなるはずです。 予期されるCINVが発生した場合、NCCNとASCOのガイドラインは、系統的脱感作（ASCO、NCCN）、催眠（NCCN）、リラックス体操（NCCN）、認知気晴らし（NCCN）、ヨガ（NCCN）、針治療/指圧（NCCN）などを含む行動療法の使用を示唆しています。8,11 さらに、NCCNガイドラインは、ロラゼパムなどの抗不安薬療法を化学療法前夜から開始し、翌日の化学療法実施1～2時間前に繰り返すことを推奨している8。
結論
過去40年間に治療法はかなり進化したが、60％～80％の患者は依然として化学療法と同時にCINVを経験している。 ロラピタントやネパなどの新しい薬剤や4剤併用レジメンにより、急性および遅発性CINVの制御が改善され、予防の改善により予期性、難治性、および破瓜性CINVの割合も改善された。 医療従事者は、制吐剤の安全性と有効性に関するデータとともに、新しいガイドラインの推奨事項を知っておく必要があります。 これらのエビデンスに基づく戦略と効果的な治療法を臨床にうまく取り入れることは、HECおよび/またはMECを受ける患者の罹患率とQOLを改善するために非常に重要である」 著者所属。  Author affiliation: Manager of Outpatient Oncology Pharmacy Services, Residency Program Director, UPMC Hillman Cancer Center, Pittsburgh, PA.
Funding source.は、外来腫瘍薬学サービスのマネージャー、レジデントプログラムディレクター、ピッツバーグ、ペンシルバニア州。 この活動は、ヘルシンセラピューティクス（米国）社からの独立した教育助成金の支援を受けています。
著者の情報開示 Dr NataleはTesaroの諮問委員会とMerckのスピーカービューローからコンサルティング/名誉を受けたことを報告しています。
著者情報
Address correspondence to: [email protected].
Dr Nataleは、Rachel Brown, PharmD, MPHが本論文の作成に貢献したことを感謝します。
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