CLINICAL PHARMACOLOGY
Mechanism Of Action
Clevidipine はジヒドロピリジンのL型カルシウムチャネル阻害剤です。 L型カルシウムチャネルは、動脈平滑筋の脱分極時にカルシウムの流入を媒介します。 麻酔下のラットおよびイヌを用いた実験では、クレヴィジピンは全身血管抵抗を減少させることにより平均動脈圧を低下させることが示されている。 クレヴィジピンは心充満圧（前負荷）を低下させないため、静脈容量血管には作用しないことが確認されています。 Cleviprexの効果はベースラインの収縮期血圧の約25%でプラトーになると思われます。 最大効果の半分が観察される注入速度は約10mg/時間です。
Onset Of Effect
周術期の患者において、Cleviprexは0.5mg/時間の注入開始後2～4分で収縮期血圧を4～5%低下させます。4mcg/kg/min（約1-2mg/hr）の注入で、収縮期血圧は2-4分で低下します。
Maintenance Of Effect
72時間までの連続注入試験では、耐性やヒステリシスは認められませんでした。
Offset Of Effect
ほとんどの患者において、点滴停止後5～15分で血圧は完全に回復します。
他の降圧療法に移行しなかった患者における72時間までの持続点滴の試験では、Cleviprex停止後に高血圧のリバウンドが若干確認されました。
血行動態
クレヴィプレックスは用量依存的に全身血管抵抗の減少をもたらします。
電気生理学的作用
健康なボランティアにおいて、クレビジピンまたはその主要カルボン酸代謝物は、治療濃度および治療濃度以上（定常状態の約2.8倍）において、心臓再分極を延長させなかった。 クレビジピンの動脈血中濃度は、点滴終了後、多相性のパターンで減少する。 初期半減期は約1分であり、クレビジピンの排泄の85-90％を占める。 終末半減期は約15分である。
分布
クレヴィジピンは37℃の血漿中では>99.5%がタンパク質と結合している。 定常状態の分布容積は動脈血で0.17L/kgと測定されました。
代謝と排泄
クレヴィジピンは主に血中および血管外組織のエステラーゼによりエステル結合の加水分解により急速に代謝されるため、肝機能障害や腎機能障害の影響はほとんどないと考えられます。 一次代謝産物はカルボン酸代謝物およびエステル基の加水分解により生成するホルムアルデヒドである。 カルボン酸代謝物は、降圧剤として不活性である。 この代謝物は、さらにグルクロン酸抱合または酸化により、対応するピリジン誘導体に代謝される。 ジヒドロピリジン一次代謝物のクリアランスは0.03L/h/kg、終末半減期は約9時間である。
In vitro試験では、臨床で達成される濃度のクレビジピンおよびその代謝物は、いかなるCYP酵素も阻害または誘導しない。
放射線標識したクレビジピンによる臨床試験では、83％が尿および糞便中に排泄された。 主要画分である63-74%は尿中に排泄され、7-22%は糞便中に排泄される。 7056>
臨床試験
周術期高血圧症
Cleviprexは心臓外科患者を対象とした2つの二重盲検無作為並行プラセボ対照試験（ESCAPE-1の術前使用（105名）およびESCAPE-2の術後使用（110名））で評価されました。 対象は、冠動脈バイパス術を受けた患者で、弁置換術を伴う場合と伴わない場合がありました。 ESCAPE-1では収縮期血圧が160mmHg以上であることが条件とされた。 ESCAPE-2では、手術終了後4時間以内に収縮期血圧が140mmHg以上であることが登録基準であった。 ベースラインの平均血圧はESCAPE-1が178/77mmHg、ESCAPE-2が150/71mmHgであった。 7056＞＜9194＞ESCAPE-1では，術前にCleviprexを30分間，治療失敗まで，または麻酔導入までのどちらか早いほうに点滴した。 ESCAPE-2では、代替療法が必要な場合を除き、術後に最低30分間Cleviprexを点滴しました。 両試験とも、Cleviprexの注入は1～2mg/時の用量で開始され、忍容性に応じて90秒ごとに2倍ずつ、16mg/時の注入速度まで漸増し、目的の血圧降下効果を得ることができました。 16mg/時以上の投与量では、7mg/時単位で増量された。 ESCAPE-1 の Cleviprex の平均注入速度は 15.3 mg/時間、ESCAPE-2 のそれは 5.1 mg/時間でした。 ESCAPE-1では約4%、ESCAPE-2では約41%の被験者がCleviprex投与後30分の間に血管拡張薬を併用していました。
Cleviprexは2～4分で血圧を低下させました。 ESCAPE-1（術前）とESCAPE-2（術後）の30分間の収縮期血圧の変化を図1および図2に示しました。
図1：ESCAPE-1（術前）30分点滴中の収縮期血圧の平均変化（mmHg）
図2.30分点滴中の収縮期血圧（mmHg）の変化（術前）
図1：30分点滴中の血圧の平均変化（mean change in 30-minute infusion, ESCAPE-1 (popoperative) ESCAPE-2（術後）
ESCAPE-1（術前）とESCAPE-2（術後）の30分間の心拍数の変化を図3、4に示しました。
図3：ESCAPE-1（術前）30分点滴中の平均心拍数変化（bpm）
Figure 4: ESCAPE-2（術後）
3 つのフェーズ 3 オープンラベル臨床試験 (ECLIPSE) において、です。 1512人の患者が心臓手術時の高血圧治療として、Cleviprex、ニトログリセリン（周術期高血圧）、ニトロプルシドナトリウム（周術期高血圧）、ニカルジピン（術後高血圧）投与に無作為に分けられました。 ECLIPSE試験では、Cleviprexを投与された752名の患者さんの平均曝露時間は4.5mg/時で8時間でした。 血圧コントロールは、術前・術後のSBP目標範囲（75～145mmHg）および術中SBP目標範囲（65～135mmHg）を外れたSBP上昇の大きさと時間を測定することにより評価されました。 7056>
重症高血圧症
Cleviprexは、重症高血圧症（SBP >180 mmHgまたは拡張期血圧 >115 mmHg）患者126人を対象に、オープンラベル非比較臨床試験（VELOCITY）において評価されました。 Cleviprexの点滴は2mg/時間から開始され、3分ごとに増量され、30分以内に事前に指定された目標血圧範囲に到達するよう、必要に応じて最大32mg/時間まで倍増されました（主要評価項目）。 また、Cleviprexの注入停止後6時間までの経口降圧療法への移行を評価しました。
本試験における血圧の効果を図5に示します。 平均注入速度は9.5mg/時間でした。 Cleviprexの平均的な投与時間は21時間でした。
図5: VELOCITY（重症高血圧症）
Cleviprex注入停止予定の1時間前に経口高血圧療法が開始されました。 クレヴィプレックスの点滴を中止してから6時間以内に経口降圧療法に移行できた患者は91%（115/126）でした。 7056>
Essential Hypertension
Cleviprex は軽度から中等度の本態性高血圧患者61人を対象に、無作為化プラセボ対照、単盲検、72時間持続点滴の並行試験で評価されました。 平均ベースライン血圧は151/86mmHgでした。
被験者はプラセボ、2、4、8、16mg/hに無作為に割り付けられました。 2mg/時間以上の用量は2mg/時間から開始し、3分間隔で2倍ずつ強制滴定した。 血圧，心拍数およびクレヴィジピンの血中濃度を点滴期間中に測定した。 点滴を中止して1時間後に血中濃度をモニターした。 血圧および心拍数は8時間後および点滴終了後96時間後にも測定した。 収縮期血圧の効果はクレビジピンの濃度に関係し、測定濃度が高くなるとプラトーとなり、最大効果はベースライン収縮期血圧の25％と推定された。 この最大効果の半分を達成するのに必要な推定注入速度は約10mg/時間であった
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