Habitat of Coccidioides spp.(コクシジオイデス属の生息地と動物が果たす役割)
コクシジオイデス症が流行する地域は、一般に半乾燥気候で、コクシジオイデス属菌の胞子が空気中に拡散しやすいことが特徴である。 冬の温暖な気候は菌の増殖に最適であり、夏の乾燥した暑い気候は節足動物の飛散を容易にする。 しかし、流行地域の土壌におけるコクシジオイデス属菌の分布は、感染率の高い地域でも不規則である。
コクシジオイデス属菌の生息環境を初めて記述した研究は、Egebertら、およびElconinらとLacy and Swatekのものである。これらの研究者は塩濃度の高い土壌サンプルから真菌を分離し、塩濃度の高さが菌の発生に必要である可能性を示唆している。 また、Coccidioidesの胞子は、有機物と塩類に富んだアルカリ性の砂質土壌で生育することが知られている 。 Fisherらは、Coccidioidesの生息地が、鉄、カルシウム、マグネシウムなどの必須栄養素を多く含む土壌であることも確認している。 さらに、Fisherらは、この菌がpH値の低い土壌を含むほぼすべてのタイプの砂漠の土壌で生育できること、この菌は-40.0〜48.8℃の極度の気温と-6.5〜60.5℃の地温に耐えられることを裏付けている。 また、著者らは、流行地における生物学的要因がCoccidioidesの増殖に好条件を与える可能性があることを強調している。 土壌中の有機物が多いほど真菌の増殖に必要な栄養分が多くなり、塩分や温度が高いほど他の微生物との競合が少なくなる可能性がある。 例えば、土壌中の高濃度のホウ酸ナトリウムは、ある種の微生物には防腐効果があるが、Coccidioides には必ずしも効果がないことが考えられる。 さらに最近、De Macedoらは、ブラジル北東部のPiauí州の半乾燥地帯で採取した土壌サンプルからCoccidioides属の分離株を陽性同定し、Coccidioides属の生息地として先に述べた環境特性を確認した
Dabrowa らは潮間帯に潜在する病原真菌を特定した。 著者らはC. immitisの陽性分離を確認できなかったが、米国南西部におけるCoccidioidesの風土病的存在を考慮すると、この菌が潮間帯に存在する可能性がある。 さらに，C. immitisは海水および飽和塩水中で実験室内で最長6週間生存できることが以前に証明されている． 重要なことは、このような条件下でもC. immitisは、リバークラブ、金魚、瓶鼻イルカ、ミノカサゴなど、さまざまな水生生物に感染する能力を維持していることである。 これらの堆積物中のC. immitisの濃度は、雨季に海や川からの流出によって自然に高くなる。 メキシコでは、Coccidioides spp.の臨床分離に成功しているものの、環境サンプルのスクリーニングはあまり有効ではなかった。そこで、Catalán-Dibeneらは、以前分子的手法でCoccidioidesを検出したアメリカとメキシコの国境近くの高蔓延地域を調査した … この研究では、捕獲した40匹のネズミの血清をELISA法で検査し、2つの種でCoccidioidesに対する抗体を検出した。 Peromyscus maniculatusとNeotoma lepidaの2種から検出された。
Baptista-Rosasらは、米国とメキシコのCoccidioides陽性分離地である地理空間参照点といくつかの環境変数を組み合わせて、Coccidioides種の分布モデルを作成した。 このモデルは、北米の砂漠の乾燥した土壌が Coccidioides の生態的ニッチとして機能する可能性が高いことを示唆しており、これらの地域での疾患の発生率の高さや他の研究結果とも一致している。
現在、Coccidioides の生息地を定義する生態的特徴については、さまざまな研究による知見が一致している。 この種の菌は、乾燥、半乾燥、アルカリ性地域の土壌に生息し、乾燥植物がまばらで、平均気温が高く、年間平均降水量が少ない地域である。 したがって、Baumgardnerが示唆したように、コクシジオイデス菌がこのような極端な条件下でも生存できる能力は、他の微生物に対する優位性を示しているといえる . De Hoogの研究によると、Coccidioides属は極端な悪条件下でも生育できるため、耐乾燥性菌類で構成されている。 さらに、Coccidioides 属の両種は8 %までの高塩分濃度に耐えることから、耐塩性生物と見なすことができるかもしれない。 しかし、Coccidioides属の種が高塩分条件下で生き残るためのメカニズムについては、ほとんど知られていない。 このような条件下でCoccidioidesが生き残るための戦略には、以下のようなものがあると考えられる。 (1) 細胞内の塩濃度を外部濃度と同等以上に維持し、アルカリ性環境に適応する（”salt-in” strategy）。 しかし、そのためには細胞内システムの特別な適応が必要である。また、（2）細胞質内の塩濃度を低く保つ（「適合溶質」戦略）。 培地の浸透圧は、相溶性溶質（2-スルホトレハロース、トレハロース、サッカロース、グリセロール、ベタイングリシン、エクトイン、グリコシルグリセロール）によりバランスが保たれている。 これらの溶質は、高濃度の無機塩が細胞内システムの特別な適応を必要としないため、酵素活性に影響を与えない。 しかし、Coccidioidesが高塩分条件下で生き残るためにどのような戦略をとっているかはまだ解明されていない。
Role of animals as reservoirs
動物もいくつかの病原体の基質や増殖因子として土壌改良の役割を果たしていることが示唆されている． 例えば、Histoplasma capsulatum や Cryptococcus neoformans の成長は、動物由来の排泄物や有機物が豊富な土壌で促進される。
著者らは、動物の死骸が土壌中の Coccidioides の成長のための媒体として機能するかもしれないと 50 年以上にわたって提案してきた。 これは、動物の巣の近くで菌陽性の分離株が見つかったこと、対照的に、動物との接触がない土壌からの分離株は菌陰性であったことから支持された。 このように，コクシジオイデス属菌が存在する可能性が高い地域や，流行地には「ホットスポット」が存在することが示唆されているが，土壌から同菌を分離する試みは成功していないことは重要である。 しかし、コクシジオイデス症は典型的な土壌感染症であると考えられてきた。 しかし、ブラジル北東部のセアラ州ソロノルポレス市において、動物の巣穴から採取されたサンプルからコクシジオイデス陽性菌が検出され、コクシジオイデスのライフサイクルにおける動物の役割が強調されるようになった。 この都市は、標高155. 38mに位置し、平均気温は26〜28.8℃、1〜4月の雨季で年間平均降水量は700mm、乾性植物を含んでいます。 ソロノルポレスはブラジルの半乾燥地帯に位置し、高温、頻繁な干ばつ、破砕性の土壌が特徴である。 これらの特徴は、これまでに報告されているCoccidioides spp.の生息地と一致しており、動物が土壌を豊かにし、この菌の重要な増殖因子として働いているという考えをさらに裏付けるものである。 さらに、コウモリやアルマジロなどの感染動物がコクシジオイデス属菌のライフサイクルの一部を形成し、その結果、この菌のリザーバーとして働く可能性が提案されている。
比較ゲノム解析による最近の知見は、コクシジオイデス属菌には宿主相互作用に重要となる遺伝子がかなり多く、その数は自然生息環境での生存に重要となる遺伝子より多いことを示唆している …。 この傾向は、Coccidioidesの遺伝子構成に多くの変化が見られ、特に自然生息地での生存に重要な遺伝子の数が最も大きく変化していることからも裏付けられる。 例えば、細胞壁の分解に関わる遺伝子（セルラーゼ、タンナーゼ、クチナーゼ、ペクチンリアーゼ）が減少する一方で、死骸をエネルギー源として利用する遺伝子（プロテアーゼ、ケラチナーゼ）が増加しているのである。 これらの遺伝子の中には、細胞外セリンプロテアーゼ、アスパラギン酸プロテアーゼ、Mepsなどのプロテアーゼファミリーをコードするものがある。 Coccidioides posadasiiでは少なくとも10個のMep遺伝子（Mep1〜Mep10）が見つかっており、そのほとんどがM35（deuterolysin）およびM36（fungalysin）ファミリーに分類された。 これらの変化を総合すると、Coccidioides属菌は生きている宿主に感染している間も、宿主が死んだ後も、死骸の中で菌糸として成長し、ケラチンに富む動物と密接な関係を維持する点で、典型的な土壌菌ではないことが示唆された。
全体としてこれらの結果は、環境中のCoccidiodes属菌の居場所が宿主の活動と複雑に関連していることを示していると考えられる。 土壌試料からの分離菌数が少ないことは，Coccidiodes 属が動物を宿主とする生活環に適しているという観察結果と一致するように思われる． また，土壌からの分離数が少ないことに加え，土壌から分離された陽性菌の多くが動物の死骸に由来する有機物と関連していることから，宿主との複雑な相互作用がさらに裏付けられている． したがって、これらの知見から、自然界の土壌環境におけるCoccidioides属菌のライフサイクルは短い可能性があることを提案する。 Coccidioides spp.が宿主に感染すると、病気が進行し、最終的には宿主が死亡し、真菌粒子が播種された新しい有機物が提供される可能性がある。 このような風土病地帯では、高温と、分解の過程で生じる高いレベルの二酸化炭素が、Coccidioidesの寄生構造（球状体）が二型に変化し、感染型（関節子嚢）を生じさせる最適な環境を提供する。 このライフサイクルが終了すると、新たな感染菌が確立されたメカニズムで分散できるようになるため（図1）、菌は速やかに新しい宿主に感染してサイクルを再スタートさせることが可能になる。 そのため、菌が宿主と接触しない時間は短く、土壌試料から菌陽性株を得ることが困難な理由の一つとなっている(Fig. 1)。 宿主不在時のCoccidioides属菌の存在期間が短いのは、生態的ニッチにおける極端な環境条件と関係があるのかもしれない。 土壌や水中の高い塩分濃度は、生命にとってエネルギー的にコストのかかる挑戦である。 塩分濃度が高い条件下では、菌類は浸透圧平衡を確保するためにイオン濃度勾配を維持しなければならない。 このような極端な環境条件は、コクシジオイデス属のゲノムに適応的な変化をもたらし、少数の新しい遺伝子の獲得につながったが、そのほとんどは、この菌と動物宿主との相互作用に関連したものである . 3853>
Coccidioides 属に属する菌はアルカリ性の土壌と極度の温度の乾燥地帯および半乾燥地帯に生息し、その環境は菌の発達にとって好ましい環境と考えられる。 このような条件下では、菌糸の形で成長し、無性生殖構造を発達させる。 (1）これらの構造体は風に乗って飛散し、ヒトを含む主に哺乳類に宿主を見つけ、二形変化を起こし、球形と内胞子を持つ寄生型になることがある。 (2）、数百個の内胞子が放出され、それぞれの内胞子は別の球状体を生み出す能力を持ち、宿主の中で生活環を繰り返す。 ヒトの場合、感染が進行して病気になることもあれば、免疫系によって駆逐されることもある。 同様に、動物においても、感染によって発病する場合と発病しない場合がある。 宿主が病気になり死亡した場合、コクシジオイデス菌は環境にさらされ、菌糸の形に戻り（3）、再びその生息地に溶け込む
コクシジオイデス菌の自然の土壌生息地にある極限環境条件は、この過程が大きなエネルギー消費を必要とするので菌の有性生殖に好適ではない。 そのため、Coccidioides属菌は自然環境下では無性生殖を行う傾向があり、一方、適当な動物宿主に出会うと有性生殖を再開する可能性が示唆された。Coccidioides属菌において有性生殖は証明されていないが、この種の生殖を示す証拠はある
Mechanisms for the spreadination of Coccidioide spp.
Coccidioidomycosis has been reported in a number of animal species (Table 1); but now to be fully consideration of the role of animals in the epidemiology of the human disease.ヒト感染症の流行における動物の役割は、これまで十分に検討されてこなかった。
家畜陸生動物種や野生動物種は、例えば死骸処理の方法が悪い結果として、環境中のCoccidioidesの拡散者として働くことが示唆されている。 Coccidioides属を含む病原性真菌は、骨の無機成分中で「試験管内」で増殖することができる。 そのため、感染動物の死体には病原性コクシジオイデス属菌が生息し、風によって病原性菌が飛散しやすい生態的ニッチやリザーバーとなって、急速に長距離輸送される可能性があります（図1）。 感染した死体や骨を通過する風はバイオエアロゾルを発生させるので、これが飛散のメカニズムとして考えられる。 また、Coccidioides属の菌は、細胞壁内や菌糸を除く節足動物の細胞質内、球形、内胞子内にメラニンを沈着させることができ、極限環境下でも生存できる重要な特性を持っている。 メラニンの沈着は、極端な温度や紫外線、一般的には太陽放射からの保護を提供します。 Gostinčarらは、メラニンがHortae werneckiiという菌を高塩分から保護するメカニズムを提唱している。 この菌は浸透圧ストレスから保護するために1, 8-ジヒドロキシメラニンを合成することができる。このことは、メラニンを合成することができるCoccidioides属も、高塩分に対して同様の保護機構を利用している可能性があることを示唆している。 さらに、Coccidioides属は、この菌が環境に適応し、生き残るために役立つハイドロフォビンを生産している。 これらの真菌の構造成分が、遭遇する表面で起こるさまざまな現象とどのように関連しているかを推測することは興味深い。 微生物レベルでは、表面の現象や条件が支配的な力となり、重力のような要素はほとんど重要ではありません。 ハイドロフォビンの機能の一つは、表面力を制御することである。 菌糸が水性表面に遭遇したとき、その周囲のハイドロフォビンは表面張力を破壊するのに役立つ疎水性表面を提供し、その結果、水性媒体から分離して空気中を移動するミセルの形成を可能にし、分生子が空気中を拡散する効率を向上させる 。 その好例が、コウモリの長距離移動である。 Cordeiroらの研究により、これらの哺乳類がCoccidioides属に感染していることが明らかになった。このことは、コウモリがこの真菌のリザーバーおよび拡散者であるという考えを支持するものであろう。 また，飼育されている動物種，例えばCoccidioides属菌に感染している可能性のある海洋性あるいは陸生哺乳類（表1）が，非常在地域に病気を拡散させるメカニズムとして機能する可能性がある． ワシントン州では、1例の原発性皮膚コクシジオイデス症、2例の肺炎、1例の髄膜炎を含む様々なコクシジオイデス症が報告されており、これらの2つの真菌拡散形態は、非常在地域の臨床例で感染が起こることを説明できるかもしれない。 さらに、Litvintseva らは、ワシントン州の土壌に C. immitis が持続的に定着し、最近ヒトに感染したことを示し、土壌からの分離株と症例患者の 1 人の遺伝子の同一性を確認した。
この分散方法は、非流行地域（メキシコ、カンペチェ）で発症し、居住地から遠出したことを報告しなかった患者から得られた陽性 C. posadasii 分離の説明も提供するだろう …。 また、あまり言及されないが、コクシジオイデス症の疫学に大きな関連性を持つ観察として、ナイジェリアからの報告で、死後分析されコクシジオイデス属菌が陽性となった2羽の鶏の話がある 。 この報告は、ナイジェリアの非流行地域で初めてコクシジオイデス症が報告されたこと、鳥類への感染が初めて報告され、コクシジオイデス属菌が哺乳類以外にも感染することが確認されたこと、の2点に関連性があると考えられる。 また，14歳の中国人少年が，コクシジオイデス常在地域を訪れたこともなく，輸入品に暴露されたこともないのに，コクシジオイデス症に感染し，苦しんでいる事例も興味深い。 しかし，この少年は海で溺死した経験があると報告されている。 感染源は不明であるが、コクシジオイデス菌は海水でも生存できることが知られており、海産哺乳類にも存在することが知られている。 このため、海流によって節足動物が非風土病地帯に引きずり込まれる可能性があると推測される。 これらの事実は、コクシジオイデス菌の地理的分布域が拡大しつつあり、コクシジオイデス菌症の原因菌が、従来とは異なる特徴を持つ新しい生息地に適応しつつあることを示唆している
動物から動物への感染には、診療所で感染動物を扱うなどの直接接触や、動物の咬傷で生じる感染物質の直接接種が必要となる。 この考え方は、動物の組織や分泌物から生菌が検出されたことを報告したLacyとSwatekの研究によって支持されている。
家畜のコクシジウム症は、血清学的証拠によって確認された様々な報告がある。 このような動物にコクシジオイデス属菌が存在することは、動物がこの菌の散布者となり、人の健康を害する可能性があることを示唆しており、公衆衛生上問題となる
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