WARNINGS
「注意事項」の一部として記載
PRECAUTIONS
Hematologic Toxicity/Bone Marrow Suppression
Zidovudine.Zidovudine, COMBIVIRの構成要素である好中球減少症や貧血などの血液学的毒性は、特にHIV-1疾患が進行した患者さんで認められます。 顆粒球数が1,000個/mm3未満、またはヘモグロビン量が9.5g/dL未満で骨髄障害を示す患者には、コンビビアの使用を慎重に行う必要があります。 その他のHIV-1感染患者には、定期的な血球計算が推奨されます。
ミオパシー
HIV-1疾患に類似した病理変化を伴うミオパシーおよび筋炎は、ジドブジンの長期使用と関連しており、したがってCOMBIVIRによる治療で生じる可能性がある。
Lactic Acidosis And Severe Hepatomegaly With Steatosis
Lamivudine と Zidovudine（COMBIVIRの成分）を含む核酸アナログの使用で、致命的な症例を含む、脂肪症を伴う乳酸症と重度の肝腫瘍が報告されています。 これらの症例の大半は女性です。 女性の性別および肥満は、抗レトロウイルス薬のヌクレオシドアナログで治療を受けている患者における乳酸アシドーシスおよび脂肪症を伴う重度の肝腫大の発症の危険因子となる可能性があります。 EPIVIR（ラミブジン）およびRETROVIR（ジドブジン）の全処方情報を参照してください。 乳酸アシドーシスや顕著な肝毒性を示唆する臨床所見や検査所見を示した患者には、コンビビアの治療を中断する必要があります（著しいトランスアミナーゼ上昇がない場合でも、肝腫大や脂肪症を含む可能性があります）。
B型肝炎ウイルス重複感染者
治療後の肝炎増悪
ラミブジン中止後に肝炎増悪の臨床的および実験的証拠が得られている。 EPIVIR（ラミブジン）の全処方情報を参照してください。
ラミブジン耐性HBVの出現
HIV-1とHBVに重複感染した被験者のB型慢性肝炎の治療に対するラミブジンの安全性と有効性は確立していません。 HIV-1感染者で、B型肝炎ウイルスに同時感染している状態でラミブジンを含む抗レトロウイルス剤の投与を受けた被験者において、ラミブジンに対する耐性に関連したB型肝炎ウイルス変異体の出現が報告されています。 EPIVIR（ラミブジン）の全処方情報をご覧ください。
インターフェロンおよびリバビリンベースのレジメンとの併用
リバビリン併用またはリバビリンなしのインターフェロンアルファおよびコンビビル投与患者は、治療関連毒性、特に肝硬変、好中球減少、および貧血を厳密に監視すべきです。 EPIVIR（ラミブジン）およびRETROVIR（ジドブジン）の全処方情報を参照してください。 医学的に適切であれば、COMBIVIRの投与中止を検討する必要があります。 インターフェロンアルファ、リバビリン、またはその両方の投与量の減量または中止は、肝硬変（例：Child-Pugh 6以上）などの臨床毒性の悪化が認められた場合にも検討すべきです（インターフェロンおよびリバビリンに関する全処方情報を参照）
リバビリンとジドブジンを投与中のHIV-1/HCV共感染患者における貧血悪化の報告がなされています。 リバビリンとコンビビルの併用は推奨されません。
膵炎
膵炎の既往がある患者や膵炎発症のその他の重大な危険因子がある患者では、コンビアを慎重に使用する必要があります。
免疫再構成症候群
免疫再構成症候群は、COMBIVIRを含む抗レトロウイルス剤併用療法を受けた患者において報告されています。 抗レトロウイルス剤併用療法の初期段階において、免疫系が反応した患者は、低リスクまたは残存する日和見感染症（マイコバクテリウム・アビウム感染症、サイトメガロウイルス、ニューモシスチス・ジロベシイ肺炎、または結核など）に対する炎症反応を起こすことがあり、さらなる評価と治療が必要となる場合がある。
自己免疫疾患（バセドウ病、多発性筋炎、ギラン・バレー症候群など）も免疫再構成の過程で発生することが報告されています。しかし、発症までの時間はより多様で、治療開始後何カ月も経ってから発症することがあります。
脂肪萎縮
コンビビルの成分であるジドブジンとの治療には、皮下脂肪減少が関連しています。 脂肪萎縮の発生率および重症度は、累積曝露量に関連している。 この脂肪減少は、顔、手足、臀部に最も顕著で、部分的にしか回復しない場合があり、ジドブジンを含まないレジメンに切り替えた後に改善するには数ヶ月から数年かかる場合があります。 ジドブジン含有製剤による治療中は、定期的に脂肪萎縮の兆候を評価し、可能であれば、脂肪萎縮の疑いがある場合は、治療を別のレジメンに切り替える必要があります。
非臨床毒性学
発がん性、変異原性、生殖能力障害
発がん性
ラミブジン。
マウスとラットを用いたラミブジンの長期発がん性試験では、推奨用量300mgでヒトの10倍（マウス）、58倍（ラット）までの曝露で発がん性の証拠は得られなかったとされています。
ジドブジン：
ジドブジンをマウス及びラットの別グループ（各グループ雌60匹、雄60匹）に3段階の用量で経口投与した。 初回単回投与量は、マウスで1日30、60及び120 mg/kg、ラットで1日80、220及び600 mg/kgであった。 投与量は、マウスでは投与に伴う貧血のため90日目以降20、30、40 mg/kg/日に減量されたが、ラットでは高用量のみ91日目に450 mg/kg/日に、さらに279日目に300 mg/kg/日に減量された。
マウスでは、最高用量を投与した動物で7つの晩発性（19カ月後）の膣新生物（非転移性の扁平上皮癌5、扁平上皮乳頭腫1、扁平ポリープ1）が発生しました。 中用量の動物の膣に遅発性の扁平上皮乳頭腫が1個発生した。
ラットでは、最高用量の動物で、遅発性（20カ月後）で転移性のない膣扁平上皮癌が2個発生した。 低用量及び中用量では膣部腫瘍は発生しなかった。
マウス及びラットで腫瘍が発生した用量では、推奨治療用量である100mgを4時間毎に投与した場合の推定薬物曝露量（AUCによる測定）は、ヒトでの推定曝露量の約3倍（マウス）及び約24倍（ラット）であった。
げっ歯類の発がん性試験の結果がヒトに対してどの程度予測可能かは不明です。
変異原性：
ラミブジンはL5178Yマウスリンパ腫試験で変異原性を示し、ヒト培養リンパ球を用いた細胞遺伝学試験でクラストジェニック性を示しました。 微生物変異原性試験，in vitro細胞形質転換試験，ラット小核試験，ラット骨髄細胞遺伝学試験，ラット肝臓における非スケジュールDNA合成試験において，ラミブジンは変異原性を示さなかった。
ジドブジン：
ジドブジンは、L5178Yマウスリンパ腫試験で変異原性、in vitro細胞変化試験で陽性、培養ヒトリンパ球を用いた細胞遺伝学試験でクラストジェニック、反復投与後のマウス及びラット小核試験で陽性であった。
Impairment Of Fertility
Lamivudine:
ラミブジンは、1日1kgあたり4000mgまでの用量で、ラットの雄又は雌の生殖能力に影響を与えず、ヒトにおける300mg投与時の濃度（Cmax）の約42倍（雄）又は63倍（雌）と関連しました。
ジドブジン：
ジドブジンを体表面積に基づき成人推奨量（300mg1日2回）の7倍である1日450mg/kgまでの用量で雄及び雌ラットに投与したが、受胎率に基づく生殖機能に影響はなかった。
特定集団における使用
妊娠
妊娠曝露登録
妊娠中にCOMBIVIRに曝露した女性の妊娠経過をモニターする妊娠曝露登録があります。 医療従事者は、Antiretroviral Pregnancy Registry（APR）（1-800-258-4263）に電話して患者を登録することが推奨されます。
リスク概要
APRから入手できるデータによると、ラミブジンまたはジドブジンは、メトロポリタン・アトランタ先天的欠陥プログラム（MACDP）の参照集団の先天的欠陥のバックグラウンド率2.7％と比較して、全体的に先天異常リスクに差がないことがわかります（「データ」のページを参照ください）。 APRは、一般集団の先天性欠損症に関する米国の参照集団としてMACDPを使用しています。 MACDPは限られた地域の女性と乳児を評価しており、妊娠20週未満で出生した場合の転帰は含まれていない。 流産率はAPRでは報告されていない。 米国の一般集団における臨床的に認められた妊娠の流産のバックグラウンド率は15％から20％と推定される。
動物生殖試験において、器官形成期の妊娠ウサギにラミブジンを経口投与した場合、推奨臨床用量と同程度の全身曝露量（AUC）で胚死亡が認められた。しかし、器官形成期の妊娠ラットに推奨臨床用量の35倍の血漿濃度（Cmax）でラミブジンを経口投与しても有害発生作用は認められなかった。 雌ラットにジドブジンを交配前及び妊娠期間中に経口投与した場合、推奨臨床用量の約33倍の全身曝露量（AUC）が得られ、胚毒性が発現した。 しかし、妊娠中のラットにジドブジンを経口投与した場合、推奨臨床用量の約117倍の全身曝露量（AUC）において、器官形成期における胚毒性は観察されなかった。 妊娠ウサギの器官形成期にジドブジンを経口投与した場合、全身曝露量（AUC）が臨床推奨用量の約108倍となる用量で胚毒性が認められた。 しかし、全身曝露量（AUC）が臨床推奨用量における曝露量の約23倍となる用量では、胚毒性は認められなかった（データ参照）。
Data
ヒトデータ
ラミブジン：妊娠中のラミブジンへの曝露で生児が生じた11000人以上（第一期での曝露4500人以上を含む）のAPRへの前向き報告によると、MACDPの米国基準集団における背景出生異常率2.7％と比較してラミブジンに関する全リスクに違いはなかった。 生児における先天性欠損症の有病率は、ラミブジンを含むレジメンに第1トリメスターで曝露した場合3.1％（95％CI：2.6～3.6%）、ラミブジンを含むレジメンに第2/第3トリメスターで曝露した場合2.8％（95％CI：2.5～3.3%）でした。
南アフリカで行われた2つの臨床試験の間に妊婦でラミブジン薬物動態の調査が実施されました。 この試験では、妊娠36週の女性16人がラミブジン150mgを1日2回ジドブジンと共に、妊娠38週の女性10人がラミブジン150mgを1日2回ジドブジンと共に、妊娠38週の女性10人が他の抗レトロウイルス薬なしでラミブジン300mgを1日2回使用して薬物動態を評価した。 これらの試験は，有効性に関する情報を提供するためにデザインされたものでも，検出力が設定されたものでもなかった． ラミブジンの濃度は，母体，新生児，臍帯の各血清試料で概ね同程度であった． 被験者のサブセットでは、自然破膜後に羊水検体が採取され、ラミブジンがヒトで胎盤を通過することが確認されました。 出産時の限られたデータに基づくと、ラミブジンの羊水濃度の中央値（範囲）は、対になる母体血清濃度（n = 8）と比較して3.9（1.2〜12.8）倍であった。
ジドブジン：生児出産に至った妊娠中のジドブジンへの曝露13000件以上（第一期曝露4000件以上を含む）のAPRへの前向き報告に基づき、MACDPの米国基準集団における背景出生異常率2.7％と比較して、ジドブジンの全リスクに差はなかった。 生児における先天性欠損症の有病率は、ジドブジン含有レジメンへの第1トリメスター曝露後3.2％（95％CI：2.7％〜3.8％）、ジドブジン含有レジメンへの第2／第3トリメスター曝露後2.8％（95％CI：2.5％〜3.2％）であった。
HIV-1感染妊婦を対象に、母体-胎児HIV-1感染予防のためのジドブジンの有用性を判断するための無作為化二重盲検プラセボ対照試験を実施した。 妊娠中にジドブジンを投与すると，母体-胎児間の HIV-1 感染率は，プラセボ投与母体から生まれた乳児の 24.9% から，ジドブジン投与母体から生まれた乳児の 7.8% へと低下した． 妊娠に関連する有害事象については、治療群間で差はありませんでした。 評価対象となった363人の新生児のうち、先天性異常は、ジドブジン投与群の母親から生まれた新生児とプラセボ投与群の母親から生まれた新生児とで同程度の頻度で発生しました。 観察された異常には、胚発生時（14週以前）の問題や、試験薬開始前または開始直後の超音波検査で認められたものがあった。
ジドブジンは胎盤を通過することが示されており、出生時の新生児血漿中の濃度は出産時の母親血漿中と基本的に等しかった。
動物データ
ラミブジン。 ラミブジンを妊娠ラット（1kgあたり90、600、4,000mg/日）およびウサギ（1kgあたり90、300、1,000mg/日、15、40、90mg/kg/日）に組織形成期（妊娠7～16日および8～20日）に経口投与したところ、ラミブジンは1kgあたり90mg/日で、ウサギの組織形成期は1kgあたり90mg/日で、ウサギは1kgあたり90mg/日で、組織形成期は1kgあたり40mg/日で投与したところ、妊娠期は2.5日で投与した。 ラット及びウサギにおいて、ヒトの1日推奨用量における曝露量の約35倍の血漿中濃度（Cmax）が得られた用量では、ラミブジンによる胎児奇形の証拠は認められなかった。 ウサギではヒトと同程度の曝露量（AUC）で早期胚致死の証拠が認められたが、ラットでは推奨一日投与量におけるヒト曝露量の35倍の血漿中濃度（Cmax）でこの効果の兆候は認められなかった。 妊娠ラットを用いた試験で、ラミブジンは胎盤を通じて胎児に移行することが示された。 ラットを用いた受胎能／出生前及び出生後発育試験において、ラミブジンを1日1kg当たり180、900及び4,000mg（交配前から出生後20日まで）の用量で経口投与し、その結果、ラミブジンは胎盤を通じて胎児に移行することが示された。 この試験において、受胎能力及び生殖能力を含む子孫の発育は、ラミブジンの母体投与により影響を受けなかった。
ジドブジン 妊娠ラットを用いた試験（交配26日前から妊娠21日目まで1日1kgあたり50、150、450mg投与）で、ヒトの1日推奨用量（300mg×2回）の曝露量の約33倍の全身曝露量（AUC）で胎児吸収の増加が認められました。 しかし、ラットの経口胚・胎児発生試験（妊娠6～15日に1日当たり125、250又は500 mg/kgを投与）では、全身曝露量（AUC）がヒトの1日推奨用量の約117倍となる用量では、胎児吸収は観察されなかった。 ウサギを用いた経口胚・胎児発生試験（妊娠6～18日に1日1kg当たり75、150、500mg投与）では、1日1kg当たり500mg投与で胎児吸収が増加し、全身曝露量（AUC）はヒト1日推奨用量での曝露量の約108倍となった。しかし、1日1kg当たり150mgまでの用量では胎児吸収が認められず、ヒト1日推奨用量での曝露量の約23倍で全身曝露（AUC）されることとなった。 ラットおよびウサギを用いたこれらの経口胚・胎児発生試験において、ジドブジンによる胎児奇形の証拠は認められなかった。 別の発生毒性試験において、妊娠ラット（妊娠6～15日目に1日3,000 mg/kgを投与）は、AUCに基づくヒト1日推奨用量の300倍以上の曝露で顕著な母体毒性および胎児奇形の発生率が増加した。 しかし、1日1kgあたり600mgまでの用量では胎児奇形の兆候は見られなかった。
授乳
リスク概要
米国疾病対策予防センターは、HIV-1感染の出生後伝播のリスクを避けるために、米国内のHIV-1感染母親は乳児に母乳を与えないことを推奨しています。 ラミブジンとジドブジンはヒトの母乳に含まれます。 ラミブジンまたはジドブジンの授乳中の乳児に対する影響や、乳汁分泌に対する薬剤の影響に関する情報は得られていません。 1）HIV-1感染（HIV陰性児）、（2）ウイルス耐性獲得（HIV陽性児）、（3）母乳栄養児の副作用の可能性があるので、母親にコンビビルの投与中は母乳を与えないよう指導してください。
小児用
コンビビルは固定用量配合錠であるため、体重30kg未満の小児患者への使用は推奨されない。
老人用
コンビビルの臨床試験では、若年者と異なる反応があるか判断するために65歳以上を十分に対象としていない。 一般に、高齢者では、肝機能、腎機能、心機能が低下していることが多く、また、疾患や他の薬物療法が併存しているため、コンビビルの投与には注意が必要である＜8613＞ ＜8352＞腎機能障害患者＜6352＞ ＜6960＞コンビビルは固定用量配合剤であり、個々の成分の投与量を調整できないため、クレアチニンクリアランスが50mL/分以下の患者には推奨できない。
肝機能障害のある患者
コンビビアは固定用量配合剤であり、各成分の用量を調整することはできません。 ジドブジンは主に肝代謝により消失し、肝機能が低下している患者ではジドブジン濃度が上昇し、血液毒性のリスクが高まる可能性があります。 血液毒性の頻繁なモニタリングが推奨されます。