Contrast-Induced Nephropathy

by

Case Presentation

48歳の男性が、労作時の胸痛を新たに訴えて救急外来を受診しました。 タバコの使用歴，高コレステロール血症，2型糖尿病，慢性腎臓病（ベースラインの血清クレアチニン濃度1.7 mg/dL，推定糸球体機能47 mL/min/1.73m2）を有する． 当初，冠動脈コンピュータ断層撮影（CT）により，左前下行冠動脈近位部に>75%の狭窄が認められる． 翌日，冠動脈カテーテル検査を行い，左前下行冠動脈の80%の狭窄に薬剤溶出ステントを留置することに成功した． 両検査で合計211mLの造影剤（320mgI/mL、ヨウ素67.52g）を投与される。 SCr値は経皮的インターベンション後48時間に2.4mg/dLのピークに達し、その後72時間かけてベースラインに戻る。 その後72時間かけてベースラインまで回復した。 前世紀にヨウ素系造影剤が導入されると、その使用は直ちに急性腎障害（AKI）に結びついた。1 造影剤（CM）曝露とAKIとの因果関係が推定され、以来、造影画像診断における患者管理に大きな影響を与え、臨床の公理となっている。 実際、造影剤によるAKIを恐れるあまり、CMが患者に差し控えられ、その結果、画像診断から得られる情報が損なわれることがしばしばある。 CINのリスクに関するほぼ普遍的な懸念にもかかわらず、最近のいくつかの大規模研究では、CINの一般的な概念とCM投与とAKIおよび臨床転帰の悪化との関係について疑問視されている2,3。実際、CM投与の有無を問わずCTスキャンを受けた患者のマッチドコントロール群では、AKIは同様の割合で生じることがある4,5。したがって、他の原因によるAKIと真のCINを明確に区別することが、CM投与による副作用の可能性について患者と議論する上で重要である。 本Clinician Updateでは、AKI、CINに関する最近の知見、および臨床現場におけるCM投与患者の管理に関する推奨事項をまとめる。

定義

AKIは、一般に急性腎機能悪化と表現され、CM非経口投与後の狭い時間間隔内に発生した場合はCINと呼ばれる1。 CINの定義を統一するため、Acute Kidney Injury Network6では、造影剤投与後48時間以内に3つの条件のうち少なくとも1つを満たせば、造影後AKIと診断することとしている。 (1) SCrの絶対値がベースラインから0.3mg/dL以上増加、(2) SCrの相対値がベースラインから50%以上増加、(3) 尿量が少なくとも6時間以上0.5mL/kg/h以下に減少7 にもかかわらず、様々なSCr閾値を用いた定義が存在しています。 CINの定義における格差は、CINの頻度と重要性に関する議論に寄与している。 結局のところ、造影剤投与によるAKIの定義はすべて恣意的であり、臨床検査に基づくものである。 臨床試験の統計的比較には有用であるが、個々の患者にとっては、透析、慢性腎不全、腎臓関連の死亡といった厳しい結果のみが真に重要であり、ほとんど意味をなさない。 糖尿病、患者の脱水、およびうっ血性心不全は、AKIのリスクを高めます。4 重度の一過性低血圧と年齢>80歳もまた、AKIの危険因子とみなされています。 一般的には、CM量に依存してリスクが増加すると考えられています。 Laskeyらは、経皮的冠動脈インターベンション後のCINの有意で独立した予測因子として、クレアチニンクリアランスまたはeGFRに対するCM量の比率を用いることを提案している8。また、mgI/eGFRで近似したネフロンあたりのCM量が、造影剤投与量の毒性に関する最良の尺度であるとする者もいる9、10。しかしながら、特にCM静注後のCINに対するこれらの危険因子の影響については、最近の研究によって疑問が呈されてきている2。-動脈内投与と静脈内投与の造影剤投与後の急性腎障害の発生率

複数の大規模研究により、CMの投与経路（動脈内投与か静脈内投与か）と手技の種類（例：カテーテルを用いた血管造影かCT撮影）がAKIの発生に大きく影響することが示されている11,12。 この観察については、いくつかの説明が提案されている13。カテーテルベースの血管造影を受ける患者は、CMの静脈内投与のみを受ける患者よりも血管疾患が進行している傾向があり、したがってAKIのリスクも高くなる。 カテーテル血管造影の侵襲性は、大動脈の操作を伴うことが多く、CINと誤って診断されるAKIを引き起こす可能性がある。 さらに、カテーテルを用いた手技は、一過性の低血圧や心拍出量低下により、CINと誤診されるような術後AKIを引き起こす可能性がある15,16。 このことは、いくつかの研究においてAKIのリスク上昇と関連しているが、その関連性はまだ議論の余地がある11,12。

CMの静脈内投与とCINに関する従来の常識は、非造影CTを受けた患者と造影CTを受けた患者の大規模な対照群における転帰を比較した最近の研究によってさらに疑問視されています4、5。 この点から、特に造影CTのためにCMを静脈内投与した場合のCMによるAKIリスクは、腎機能の背景変動を考慮しない古い非対照試験により誇張されてきたことが示唆される。 対照研究の大規模なメタアナリシスでは、25,000人以上の患者を含み、造影CT後のAKI発生率は非造影CTと同等か低いことが示された4。これは、AKIの異なる定義や糖尿病や腎不全の既往を含むサブグループ解析においても同様であった4

非ランダマイズ試験のメタアナリシスでは、AKIリスクが高いと考えられる患者は非造影CTを受けやすく、選択バイアスというリスクがある1。 21人の患者を評価した結果、McDonaldらは、造影CTを受けた患者と受けなかった患者の間で、腎機能低下や素因となる併存疾患があっても、AKI、緊急透析、30日死亡のリスクの増加は認めませんでした2,3。 McDonaldらは、傾向スコアをマッチさせた同様の研究において、AKIのリスクは、eGFRが著しく低下した患者においても、CM静注投与とは無関係であることを同様に観察している3。 Davenportらは、12508人の患者を対象に傾向マッチングを行い、CTのためにCMを静脈内投与した後、腎機能が正常な患者ではAKIリスクの増加は観察されなかったが、造影CT後にベースラインのSCr値が1.5 mg/dL 以上またはeGFRが30 mL/min/1.73 m2未満である患者では非造影CTを受けた患者と比較してAKIの発生率が増加したと報告した17,18。 McDonaldらとDavenportらによるアプローチの間には、いくつかの重要な方法論の違いがあり、このことが両者の結果の違いを部分的に説明していると思われる3。 これらの研究は、この継続的な議論の性質を強調しているが、共通の主要な結論は、造影CT中にCMを静脈内投与しても、腎機能が正常な患者ではAKIを引き起こさないということである。

Is the Use of Contrast Material Associated with Adverse Clinical Outcomes?

造影後AKIの発生は短期および長期の有害事象と関連してきた.4,7,13 しかし、これらの研究の結果のほとんどは、インターベンション後のAKIに基づいています。7,13 心臓カテーテル検査後、インターベンション後のAKIを経験した患者の院内死亡率および1年死亡率は、経験しなかった患者に比べ2～5倍増加します19,20。 しかし、RudnickとFeldmanは、カテーテル血管造影を受ける患者における危険因子や他の併存疾患の交絡のため、CM使用とAKIの直接的な因果関係を証明するものではないことに注意を促しています。 2,3

Preventive Measures

CM投与とAKIの因果関係はまだ議論の余地があるが、臨床医は造影剤による画像検査や介入によってリスクと利益が生じる可能性がある患者に対して、個別に最適な治療を提供しなければならない（表1）。 CMは浸透圧利尿薬であるため、AKIの危険因子である脱水の前駆症状を増強する可能性があり、患者の最適な水分補給により緩和することができる。 また、CINのリスクのある患者において、静脈内水分補給は効果的な予防策であることが報告されている23。その結果、CM投与に伴う積極的な水分補給プロトコルが広く実施されている。 しかし、CM投与とAKI/CINの相関性に関する最近の議論では、このような予防措置の有効性にも疑問が呈されている4。 造影剤画像診断を受ける患者における水分補給の適切性に関する具体的なエビデンスはまだ得られていない。 CIN予防のための水分補給の価値を証明する十分な統計的検出力をもった無作為化試験が不足しているのである。 さらに、抗酸化療法（N-アセチルシステインや炭酸水素ナトリウムなど）や血管拡張剤（髄質の虚血を回復させる）など、他の予防的手段の価値についても、現在のところコンセンサスが得られていない。 6,22,24,25 したがって、現在の臨床現場では、特に急速な輸液によって害を受ける可能性のある患者、例えばうっ血性心不全の患者には、どのような予防策も強く推奨することはできない。 CIN予防のための推奨事項

1. CINの危険因子の特定

a. eGFR <30 mL/min per 1.73 m2

i. 最適でない水和状態

ii. 動脈内投与予定

1. 造影剤量が多い場合が多い

2. 基礎疾患である心血管系疾患の負担が大きい

3. 血行動態が悪化する可能性が高い

4. アテローム性塞栓の可能性

iii. 急性腎不全の既知または疑い

2.eGFR <30 mL/min per 1.73 m2の患者への動脈内造影剤投与では、

a.を考慮すること。 薬剤管理

i. アミノグリコシド系抗生物質、抗注射薬、非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）など腎毒性のある薬剤を控える

b. 造影剤投与に際しての注意点

i. 造影剤投与に際しての注意点

iii. 血管内容量の管理（脱水を避ける）

i. 総量1L以上の等張（正常）食塩水を、心血管系の状態が許せば、手術の少なくとも3時間前から、手術後少なくとも6～8時間続けて投与する

c. 3.ヨード系X線造影剤を投与する場合

a. 容量を最小限に抑え、容量（mL）/eGFR8を用いて投与量を評価する

b. ヨード系X線造影剤を投与する場合

c. ヨード系X線造影剤を投与する場合

d. ヨード系X線造影剤の投与量を最小限に抑える

eGFR8 b. 低浸透圧または等浸透圧の造影剤を使用する

4.術後：フォローアップ

a. 術後48時間以内にSCrを取得

b. 腎機能が正常になるまで適切な薬剤の使用を控える（例: メトフォルミン、NSAID

5.術前、術後、術後、術後の経過観察

6.術前、術後の経過観察

7. CINが発生した場合、心血管疾患の危険因子に対する治療を強化する

CINは造影剤腎症、eGFRは推定糸球体機能、SCrは血清クレアチニン濃度を示す。 上記の表は、著者らの経験、文献レビュー、2006年のSCAI（Society for Cardiovascular Angiography and Intervention）のコンセンサスに基づいている22,23

Imaging with Reduced Contrast

CIN の発生率と臨床的意義に関する議論とは別に、最近の技術革新によりCM要件を大幅に削減しながら同等の画像品質を実現する新しいイメージング手法が可能となってきている。 X線管電圧の低減は，主にCT撮影時の被曝低減に用いられるが，偶然にもCM量の大幅な低減の機会にもなる。 低エネルギーでの撮影は、血管内のヨウ素の減衰を増加させ26 、低濃度のヨウ素で血管のコントラストを向上させる。 新しい反復画像再構成アルゴリズムにより、低管電圧設定での撮影により通常発生する画像ノイズの増加を軽減します26。この組み合わせにより、最新世代のCT画像プラットフォームは、標準管電圧およびCMボリュームでの撮影と比較して、低放射線および低コントラスト被ばくで同様の画質を実現します（図1および2）26。さらに、ハイピッチ撮影およびデュアルエナジーCT撮影とさまざまな後処理技術により画質を向上します26

Figure 1.

Figure 2． 84歳女性（A、左冠状動脈のボリュームレンダリング画像）の冠動脈石灰化（B、左前下行動脈近位部の曲線多面体リフォーマット画像）では、壁画石灰化（矢印）を認めたが有意な狭窄は認めなかった。 第3世代デュアルソースCTを用い，70kVのハイピッチモードで反復再構成を行うことにより，実効線量を0.31mSv，造影剤量を40mLに低減することができた。 90歳男性における胸腹部大動脈のコンピュータ断層撮影（CT）検査の比較（Cinematic Rendering, Siemensで再構成-臨床使用は意図していない）。 この患者は瘻孔状腹腔内大動脈瘤（矢印）があることが判明したため、経過観察のための撮影を受けた。 初回撮影（A）は管電圧120kV、造影剤量100mLの第2世代Dual-Source CTで行われた。 5年後のフォローアップ検査（B）は、管電圧80kVp、造影剤量40mLに低減した第3世代dual-source CTで実施された。 実効線量は初回検査の13.39mSvから追跡検査の3.32mSvに減少した。 画質は両試験とも診断可能であった。

結論

CMによるAKIリスクは、特に非侵襲的画像診断を目的として静脈内投与した場合、過去の非対照試験で誇張されてきた。 最近の対照試験では、腎機能が正常な患者にはリスクはない可能性が高いことが示唆されている。 腎機能不全の患者にはリスクがあるかもしれない。しかし、このような患者集団においても、造影剤誘発性AKIのリスクは、おそらく広く受け入れられているよりもはるかに低いと思われる。 相反するデータがあるとしても、重大な腎障害（ベースラインのクレアチニンが6418>2.0mg/dLまたはeGFRが4394>30mL/min/1.73m2）のある患者には注意を払うことが賢明であると考えられる。 水分補給は、議論の余地がないわけではないものの、最も強力な支持証拠がある保護法である。

謝辞

図の作成にご協力いただいたシーメンスヘルスケアのXiaoyan Chen博士、Andreas Wimmer氏、Torsten Lowitz氏に心より感謝いたします

Disclosure

U. Jacobs, Inc. Joseph Schoepf, MDは、アステラス製薬、バイエル、ブラッコ、GE、メドラド、シーメンスのコンサルタントであるか、またはそれらから研究支援を受けています。

脚注

Correspondence to U. Joseph Schoepf, MD, Department of Radiology and Radiological Science, Medical University of South Carolina, Ashley River Tower, MSC 226, 25 Courtenay Drive, Charleston, SC 29425. 電子メール
  • 1. Newhouse JH, RoyChoudhury A. Quantitating contrast medium-induced nephropathy: controlling the controls.Radiology. 2013; 267:4-8. doi: 10.1148/radiol.13122876.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 2. McDonald RJ, McDonald JS, Carter RE, Hartman RP, Katzberg RW, Kallmes DF, Williamson EE.を参照。 静脈内造影剤曝露は、透析または死亡の独立した危険因子ではない.Radiology. 2014; 273:714-725. doi: 10.1148/radiol.14132418.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 3. McDonald JS, McDonald RJ, Carter RE, Katzberg RW, Kallmes DF, Williamson EE.造影剤の静脈内投与は、透析や死亡の独立した危険因子ではありません。 静脈内造影剤を介した急性腎障害のリスク：ベースライン推定糸球体濾過量によって層別化した傾向スコアマッチ研究.Radiology. 2014; 271:65-73. doi: 10.1148/radiol.13130775.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 4. McDonald JS, McDonald RJ, Comin J, Williamson EE, Katzberg RW, Murad MH, Kallmes DF.「造影剤投与が急性腎臓障害の原因となる可能性」. 静脈内造影剤投与後の急性腎障害の頻度：系統的レビューとメタアナリシス.Radiology. 2013; 267:119-128. doi: 10.1148/radiol.12121460.CrossMedlineGoogle Scholar
  • 5. McDonald RJ, McDonald JS, Bida JP, Carter RE, Fleming CJ, Misra S, Williamson EE, Kallmes DF. 静脈内造影剤誘発性腎症：因果関係または偶然の現象?Radiology. 2013; 267:106-118. doi: 10.1148/radiol.12121823.CrossMedlineGoogle Scholar
  • 6. Radiology ACo. ACR Manual on Contrast Media. 2013; version 9: 81-98. 2013.Google Scholar
  • 7. Lakhal K, Ehrmann S, Chaari A, Laissy JP, Régnier B, Wolff M, Pajot O. Acute Kidney Injury Network definition of contrast-induced nephropathy in the critically ill: incidence and outcome.J Crit Care.「重症患者における急性腎不全ネットワークの造影剤誘発性腎症の定義：発生率と転帰」。 2011; 26:593-599. doi: 10.1016/j.jcrc.2011.05.010.CrossMedlineGoogle Scholar
  • 8. Laskey WK, Jenkins C, Selzer F, Marroquin OC, Wilensky RL, Glaser R, Cohen HA, Holmes DR; NHLBI Dynamic Registry Investigators.「NCHLBIダイナミックレジストリ」。 Volume-to-creatinine clearance ratio: a pharmacokinetically based risk factor for prediction of early creatinine increase after percutaneous coronary intervention.J Am Coll Cardiol. 2007; 50:584-590. doi: 10.1016/j.jacc.2007.03.058.CrossMedlineGoogle Scholar
  • 9.体積クレアチニンクリアランス比：経皮的冠動脈インターベンション後の早期クレアチニン増加を予測する薬物動態に基づくリスクファクター。 Sherwin PF, Cambron R, Johnson JA, Pierro JA. このような場合、「臓器移植を行う前に、臓器移植を行う前に、臓器移植を行う前に、臓器移植を行う前に、臓器移植を行う前に、臓器移植を行う前に、臓器移植を行う前に、臓器移植を行う前に、臓器移植を行う前に、臓器移植を行う前に、臓器移植を行う前に、臓器移植を行ってください。 2005; 40:598-603.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 10. Solomon R. Contrast-induced acute kidney injury: Is there a risk after intravenous contrast?Clin J Am Soc Nephrol. 2008; 3:1242-1243. doi: 10.2215/CJN.03470708.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 11. Dong M, Jiao Z, Liu T, Guo F, Li G. Effect of administration route on the renal safety of contrast agents: a meta-analysis of randomized controlled trials.J Nephrol. 2012; 25:290-301. doi: 10.5301/jn.5000067.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 12. Karlsberg RP, Dohad SY, Sheng R; Iodixanol Peripheral Computed Tomographic Angiography Study Investigator Panel(ヨウジキサノール末梢コンピューター断層撮影研究治験委員会)。 造影剤誘発性急性腎障害：ヨード化造影剤の静脈内投与と動脈内投与の比較.J Vasc Interv Radiol. 2011; 22:1159-1165. doi: 10.1016/j.jvir.2011.03.020.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 13.造影剤による急性腎障害：静脈内投与と動脈内投与の比較.J Vasc Interv Radiol. James MT, Ghali WA, Knudtson ML, Ravani P, Tonelli M, Faris P, Pannu N, Manns BJ, Klarenbach SW, Hemmelgarn BR; Alberta Provincial Project for Outcome Assessment in Coronary Heart Disease (APPROACH) Investigators.「冠動脈疾患の予後評価におけるアルバータ州プロジェクト」. 冠動脈造影後の急性腎障害と心血管および腎臓の転帰との関連性.Circulation. 2011; 123:409-416. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.110.970160.LinkGoogle Scholar
  • 14.急性腎障害と冠動脈造影後の心血管系および腎臓の転帰との関連。 Keeley EC, Grines CL. 冠動脈誘導カテーテルによる大動脈デブリのスクレイピング：1,000例のプロスペクティブ評価。 1998; 32:1861-1865.CrossMedlineGoogle Scholar
  • 15. Bruce RJ, Djamali A, Shinki K, Michel SJ, Fine JP, Pozniak MA. 腎機能の背景変動対造影剤誘発性腎毒性.AJR Am J Roentgenol. 2009; 192:711-718. doi: 10.2214/AJR.08.1413.CrossMedlineGoogle Scholar
  • 16. Newhouse JH, Kho D, Rao QA, Starren J. Frequency of serum creatinine changes in the absence of iodinated contrast material: implications for studies of contrast nephrotoxicity.AJR Am J Roentgenol. 2008; 191:376-382. doi: 10.2214/AJR.07.3280.CrossMedlineGoogle Scholar
  • 17. Davenport MS, Khalatbari S, Cohan RH, Dillman JR, Myles JD, Ellis JH. 造影剤による腎毒性と低浸透圧ヨード造影剤の静脈内投与：推定糸球体濾過量の使用によるリスク層別化.Radiology. 2013; 268:719-728. doi: 10.1148/radiol.13122276.CrossMedlineGoogle Scholar
  • 18. Davenport MS, Khalatbari S, Cohan RH, Ellis JH. 成人入院患者における造影剤誘発性腎毒性のリスク評価：血清クレアチニン値および推定糸球体濾過量に基づくスクリーニング方法の比較.Radiology. 2013; 269:92-100. doi: 10.1148/radiol.13122462.CrossMedlineGoogle Scholar
  • 19. Gruberg L, Mintz GS, Mehran R, Gangas G, Lansky AJ, Kent KM, Pichard AD, Satler LF, Leon MB. 慢性腎不全の既往のある患者において、冠動脈インターベンション治療の48時間以内にさらに腎機能が悪化することの予後への影響。 2000; 36:1542-1548.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 20. Rihal CS, Textor SC, Grill DE, Berger PB, Ting HH, Best PJ, Singh M, Bell MR, Barsness GW, Mathew V, Garratt KN, Holmes DR. 経皮的冠動脈インターベンション後の急性腎不全の発生率と予後的重要性Circulation. 2002; 105:2259-2264.LinkGoogle Scholar
  • 21. Rudnick M, Feldman H. Contrast-induced nephropathy: what are the true clinical consequences?Clin J Am Soc Nephrol. 2008; 3:263-272. doi: 10.2215/CJN.03690907.CrossMedlineGoogle Scholar
  • 22.造影剤誘発性腎症：本当の臨床的影響は？ Stacul F, van der Molen AJ, Reimer P, Webb JA, Thomsen HS, Morcos SK, Almén T, Aspelin P, Bellin MF, Clement O, Heinz-Peer G; European Society of Urogenital Radiology (ESUR) Contrast Media Safety Committee of Urology (ESIR)。 造影剤による腎症：ESUR造影剤安全性委員会ガイドラインの更新.Eur Radiol. 2011; 21:2527-2541. doi: 10.1007/s00330-011-2225-0.CrossMedlineGoogle Scholar
  • 23. Balemans CE, Reichert LJ, van Schelven BI, van den Brand JA, Wetzels JF. 水和の時代における造影剤誘発性腎症の疫学.Radiology. 2012; 263:706-713. doi: 10.1148/radiol.12111667.CrossMedreflineGoogle Scholar
  • 24. Brar SS, Shen AY, Jorgensen MB, Kotlewski A, Aharonian VJ, Desai N, Ree M, Shah AI, Burchette RJ. このような状況下で、「痒いところに手が届く」「痒いところに手が届く」「痒いところに手が届く」「痒いところに手が届く」「痒いところに手が届く」「痒いところに手が届く」「痒いところに手が届く」「痒いところに手が届く」「痒いところに手が届く」。 2008; 300:1038-1046. doi: 10.1001/jama.300.9.1038.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 25. Gurm HS, Smith DE, Berwanger O, Share D, Schreiber T, Moscucci M, Nallamothu BK; BMC2 (Blue Cross Blue Shield of Michigan Cardiovascular Consortium)． 経皮的冠動脈インターベンションを受ける患者の造影剤誘発性腎症の予防におけるN-acetylcysteineの現代的使用と有効性.JACC Cardiovasc Interv. 2012; 5:98-104. doi: 10.1016/j.jcin.2011.09.019.CrossMedlineGoogle Scholar
  • 26. Meyer M, Haubenreisser H, Schoepf UJ, Vliegenthart R, Leidecker C, Allmendinger T, Lehmann R, Sudarski S, Borggrefe M, Schoenberg SO, Henzler T. Closing in the K edge: Coronary CT angiography at 100, 80, and 70 kV-initial comparison of a second- vs a third-generation dual-source CT system.Radiology.Soc.No. 2014; 273:373-382. doi: 10.1148/radiol.14140244.CrossMedlineGoogle Scholar
  • 27. Schweiger MJ, Chambers CE, Davidson CJ, Zhang S, Blankenship J, Bhalla NP, Block PC, Dervan JP, Gasperetti C, Gerber L, Kleiman NS, Krone RJ, Phillips WJ, Siegel RM, Uretsky BF, Laskey WK. 造影剤腎症の予防：心臓血管の処置を受ける高リスクの患者のための推奨事項。 2007; 69:135-140. doi: 10.1002/ccd.20964.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 28. ソロモンR.造影剤誘発性急性腎障害（CIAKI）.Radiol Clin North Am. 2009; 47:783-8, v. doi: 10.1016/j.rcl.2009.06.001.CrossrefMedlineGoogle Scholar

.

コメントする