CLINICAL PHARMACOLOGY
Mechanism Of Action
Corlanorは心拍を調節する心臓ペースメーカーIf電流を担う過分極活性化cyclicnucleotideゲート（HCN）チャネルを遮断します。 臨床電気生理試験において、心影響は洞房結節で最も顕著に認められたが、AH間隔の延長やPR間隔の延長も認められている。 心室再分極への影響はなく、心筋収縮力への影響も認められなかった
コルラナーは網膜電流Ihも阻害することができる。 Ihは明るい光刺激に対する網膜の反応を抑制することに関与している。 コルラナーには、明るい光に対する網膜反応を抑制する作用があり、光度が急激に変化するような状況下では、コルラナーによるIhの部分的抑制が、患者が経験する発光現象の背景にある可能性があります。
薬力学
Corlanorは用量依存的に心拍数を低下させる。効果の大きさはベースラインの心拍数に依存する（すなわち、ベースラインの心拍数が高い被験者ほど、心拍数の低下が大きくなる）。 推奨用量では、安静時および運動時に約10bpmの心拍数減少が認められた。 心拍数の減少量と投与量の関係は、20mg1日2回投与でプラトー効果であることを示しています。 電気生理学的検査を必要とする伝導系疾患（第1度または第2度房室ブロックまたは左または右脚ブロック）を有する被験者の試験では、イバブラジンの静脈内投与（0.20mg/kg）投与により、全体の心拍数は約15bpm遅くなり、PR間隔は29msec増加し、AH間隔は27msec増加した。
コルラノールには陰性強心作用はない。イバブラジンは心拍数の低下に伴い未補正QT間隔を延長するが、速度補正によるQT延長を引き起こさない。
薬物動態
ピーク濃度（Cmax）および血漿中濃度時間曲線下面積（AUC）は、同一用量におけるイバブラジンとS18982の経口溶液および錠剤で同様である。
吸収・生体内動態
経口投与後、空腹時でおよそ1時間後に血漿中のピーク濃度に到達する。
食事は吸収を約1時間遅らせ、血漿中濃度を20～40%増加させる。
イバブラジンは約70％が血漿蛋白と結合し、定常状態での分布容積は約100Lである。
代謝と排泄
イバブラジンの薬物動態は0.5mgから24mgの経口投与で線形である。 イバブラジンはCYP3A4を介した酸化反応により肝臓及び腸で広範に代謝される。 主要代謝物はN-脱メチル化誘導体（S 18982）であり、イバブラジンと等価で、イバブラジンの約40％の濃度で循環している。 また、N-脱メチル化誘導体はCYP3A4で代謝される。 イバブラジンの血漿中濃度は、分布半減期2時間、有効半減期約6時間で減少する。
イバブラジンの総クリアランスは24L/h、腎クリアランスは約4.2L/hで、経口投与量の約4％が尿中に変化して排泄される。 代謝物の排泄は糞と尿から同程度に行われる。
薬物相互作用
コーラナーの薬物動態に対する併用薬（CYP3A4阻害剤、基質、誘導剤及び他の併用薬）の影響をいくつかの単一及び複数用量試験で検討した。 これらの相互作用の大きさを示す薬物動態指標を図2に示します。
図2：併用薬がコルラナーの薬物動態に及ぼす影響
ジゴキシンはアイバブラジンとの併用で、曝露量は変化しなかった。 2740>
Effect Of Ivabradine On Metformin Pharmacokinetics
定常状態になるまで1日2回10 mgを投与した場合、有機カチオントランスポーター感受性基質であるメトホルミンの薬物動態に影響を与えなかった。 また、メトホルミンのCmaxおよびAUCinfの幾何平均値（90％信頼区間）は、イバブラジン投与時と非投与時でそれぞれ0.98および1.02であり、イバブラジンはメトホルミンの薬物動態に影響を及ぼさなかった。 高齢者（65歳以上）及び超高齢者（75歳以上）と全患者の薬物動態（AUC及びCmax）の差は認められていません。
肝障害
軽度（Child-Pugh A）及び中等度（Child-Pugh B）の肝障害のある患者におけるコルラナーの薬物動態は、正常な肝機能を有する患者と同様であった。 腎機能障害（クレアチニンクリアランス15～60mL/min）は、本剤の薬物動態にほとんど影響を与えません。
小児科領域
拡張型心筋症および症候性慢性心不全を有する生後6カ月から18歳未満の小児70例に、イバブラジンと主要代謝物S 18982の薬物動態を1日2回投与し評価しました。イバブラジンおよびS 18982の代謝物の曝露量は、体重に基づく投与と、徐脈および徐脈に関連する徴候・症状を誘発せずに心拍数を20％低下させる用量に達するよう設計された用量漸増に従って測定された。 解析の結果、曝露量と心拍数減少の関係は、小児年齢層および成人において同様であった。 小児患者における維持量投与後のイバブラジンおよびS 18982の定常状態での曝露量は、成人の心不全患者に5mgを1日2回投与した場合に得られる曝露量と同様であることが示されました。
Animal Toxicology And/Or Pharmacology
イバブラジンを2、7、24mg/kg/日（AUC0-24hrに基づくヒトでの曝露量の約0.6～50倍）の用量で52週間経口投与した犬の網膜機能の可逆変化が認められ、また、イバブラジン投与に伴う網膜機能の変化が認められたことから、イバブラジンを投与した犬は、網膜機能の可逆的変化が認められる。 網膜電図による網膜機能評価では、錐体反応の低下が認められたが、投与後1週間以内に回復し、光学顕微鏡による評価では眼球構造の損傷とは関連性がなかった。 これらのデータは、心臓のペースメーカーであるIf電流と相同性を持つ、網膜の過分極活性化Ih電流との相互作用に関連するイバブラジンの薬理作用と一致する。
臨床試験
成人心不全
SHIFT
If阻害剤ivabradineによる収縮期心不全治療試験（SHIFT）は、無作為化試験でありました。 NYHA II度からIV度の安定した心不全、左室駆出率35％以下、安静時心拍数70bpm以上の成人患者様6558名を対象に、コルラノールとプラセボを比較する二重盲検試験を実施しました。 臨床的に安定した状態で、最大量のβ遮断薬、ほとんどの場合ACE阻害薬またはARB、スピロノラクトン、利尿剤を含む最適な臨床的レジメンを少なくとも4週間使用しており、体液貯留および鬱血の症状が最小限に抑えられていること。 試験開始前12ヵ月以内に心不全で入院した患者であることが条件とされた。 ベースライン時のNYHAクラスIIは約49％、NYHAクラスIIIは約50％、NYHAクラスIVは2％であった。 平均左室駆出率は29％であった。 すべての被験者にコルラノール5mg（または適合するプラセボ）を1日2回投与し、忍容性により安静時心拍数を50～60bpmに維持するために7.5mg1日2回に増量または2.5mg1日2回に減量された。 主要評価項目は、心不全悪化による入院または心血管死の初発の複合とした。
ほとんどの患者（89％）がβ遮断薬を服用しており、26％がガイドラインで定義された目標用量を毎日服用していた。 ベースラインでβ遮断薬の目標量を投与されなかった主な理由は、低血圧（目標量未達患者の45％）、疲労（32％）、呼吸困難（14％）、めまい（12％）、心不全の既往（9％）、徐脈（6％）であった。 ベースライン時にβ遮断薬を投与されていなかった11％の患者の主な理由は、慢性閉塞性肺疾患、低血圧、喘息であった。 また、ほとんどの患者はACE阻害剤および/またはアンジオテンシンII拮抗剤（91％）、利尿剤（83％）、および抗アルドステロン剤（60％）を服用していた。 植え込み型除細動器（ICD）（3.2％）、心臓再同期療法（CRT）装置（1.1％）を装着している患者は少なかった。 追跡期間中央値は22.9ヵ月であった。 1ヵ月後、コルラノール投与患者の63％、26％、8％が7.5、5、2.5 mg BIDを服用していたが、3％は主に徐脈を理由に休薬していた。
SHIFTでは、Time-to-event解析により、コルラナーが心不全悪化による入院または心血管死の複合エンドポイントのリスクを低減することが示されました（ハザード比：0.82、95％信頼区間：0.75、0.90、p<0.0001）（表3）。 この治療効果は、心不全悪化による入院リスクの減少のみを反映したものであり、主要評価項目である死亡率に有利な効果は認められなかった。 全治療群において、コルラナーは心血管死に対して統計学的に有意な効果を示しました。
表3: SHIFT-主要複合エンドポイントの発生率および構成要素
| エンドポイント | Corlanor (N = 3241) | Placebo (N = 3264) | ハザード比 | p-。value | ||||||||||
| n | % | PY% | ||||||||||||
| 一次複合エンドポイント。 心不全または心血管死の悪化による最初の入院までの期間 | 793 | 24.5 | 937 | 28.5 | 14.5 | 14.5 | 14.5 | 14.57 | 17.7 | 0.82 | < 0.0001 | |||
| 心不全悪化による入院 | 505 | 15.0 | 14.0 | 15.0 | 17.7 | 17.7 | 0.82 | 0.826 | 9.2 | 660 | 20.2 | 12.5 | 3660 | |
| 最初のイベントとしての心血管死 | 288 | 4.8 | 8.5 | 4.0 | 4.7 | |||||||||
| いつでもイベントがある被験者 | 3660 | |||||||||||||
| 心不全悪化による入院b | 514 | 15.9 | 9.4 | 672 | 20.6 | 12.7 | 0.74 | |||||||
| 心血管死b | 449 | 7.5 | 491 | 8.3 | 0.91 | |||||||||
| a 心不全悪化による最初の入院と同じ暦日に死亡した被験者は心血管死でカウントされています。 b 主要複合エンドポイントの構成要素の解析は、多発性を調整するためのプロスペクティブな計画はなかった。 N：リスクのある患者数、n：エンドポイントを経験した患者数、％：発生率＝（n/N）×100、％PY：年間発生率＝（n/患者年数）×100、CI：信頼区間 治療群間のハザード比（イブラジン/プラセボ）はランダム化時のβブロッカー摂取（あり/なし）を共変数にした調整Cox比例ハザードモデルに基づいて推定、p値：なし。 Wald検定 |
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カプラン・マイヤー曲線（図3）は、試験全体における主要複合エンドポイントである心不全悪化による入院または心血管死が初めて発生するまでの時間を示したものです。
図3: SHIFT: Primary Composite Endpointの初回発生までの時間
幅広いデモグラフィック特性、ベースライン疾患特性、ベースライン併用薬について予後に影響するか検討されました。 これらの結果の多くは、図4に示されている。
ほとんどの結果は、試験全体の結果と一致する効果を示しています。 SHIFT試験における主要評価項目に対するコルラナーの有用性は、β遮断薬の用量が増加するにつれて減少するように見え、ガイドラインで定義された目標量のβ遮断薬を服用している患者では有用性が示されたとしてもほとんどないことがわかりました。
図4: サブグループにおける主要複合エンドポイントに対する治療の効果
注：上図は様々なサブグループにおける効果（すべてベースラインの特徴）を示したものです。 95％信頼限界は、比較の数を考慮していないため、他のすべての要因で調整した後の特定の要因の効果を反映していない可能性があります。 グループ間の均質性または異質性を過大に解釈すべきではない。
BEAUTIFUL and SIGNIFY: No Benefit In Stable Coronary Artery Disease With Or Without Stable Heart Failure
BEAUTIFULは、冠動脈疾患、左室収縮機能障害（駆出率< 40%）および安静時心拍数60 bpm以上の成人患者、10917例において無作為二重盲検プラセボ比較試験であった。 ベータ遮断薬投与は必須ではなく、ベータ遮断薬を服用している患者に対して特定の投与量の目標を達成するようプロトコルに義務付けることもありませんでした。 患者さんは、コルラノールまたはプラセボに1対1で割り付けられ、初期用量は1日2回5 mgで、その後7 mgまで増量されました。安静時心拍数および忍容性に応じて、5mgを1日2回投与した。 主要評価項目は、最初の心血管死、急性心筋梗塞による入院、心不全の新規発症または悪化による入院までの時間の合計とした。
SIGNIFY試験は、安定した冠動脈疾患を有し、臨床的に明らかな心不全がない（NYHAクラスI）成人患者19,102名にコルラノールまたはプラセボを投与した無作為二重盲検試験で、β遮断薬は必要ありませんでした。 コルラナー」は、7.5mg 1日2回投与から開始され、目標心拍数が55～60bpmとなるように、最大10mg 1日2回まで増量または5.0mg 1日2回まで減量することが可能でした。 主要評価項目は、心血管死または心筋梗塞の初発の複合とした。 追跡期間中央値24.1カ月において、コルラナーは主要評価項目に有意な影響を与えませんでした（HR 1.08、95% CI = 0.96, 1.20）。
小児における心不全
SHIFT試験では、拡張型心筋症（DCM）の患者の予後に効果があったため、小児のDCM患者の臨床効果を推定する妥当な根拠と考えられました。 そこで、小児の症候性心筋症患者を対象とした多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照試験において、コルラナーの心拍数に対する効果を検討しました。 本試験では、生後6カ月から18歳未満の洞調律、NYHA/Ross II～IV度心不全、左室駆出率45％以下のDCM患者116人のデータが収集されました。 また、4週間以上臨床的に安定しており、最適な薬物療法を受け、安静時の心拍数（HR）が以下の基準に適合していることが条件とされました。
患者はCorlanor投与とプラセボ投与を2対1の割合で無作為に割り付けられた。 試験薬の用量は、徐脈を誘発することなく心拍数が20%低下するように、2週間から8週間かけて漸増されました。 漸増期間終了時に目標とする心拍数の減少が得られた患者の割合は、プラセボ投与群に対してコルラノール投与群で有意に高かった（それぞれ72％対16％、オッズ比＝15、95％CI＝）。 また、滴定期間終了時にプラセボと比較してコルラナーで統計的に有意なHRの低下が観察されました（それぞれ-23 ± 11 bpm 対 -2 ± 12 bpm）。