Corvert

by

CLINICAL PHARMACOLOGY

Mechanism Of Action

CORVERT注射剤は単離成人心筋細胞において活動電位期間を延長し、生体内の心房および心室の屈折率を高める、すなわちクラス3の電気生理作用を持っています。 電圧クランプ試験により、CORVERTは、ナノモル濃度において、他の多くのクラスIII抗不整脈薬の作用機序である外向きカリウム電流の遮断ではなく、内向き低速電流（主にナトリウム）の活性化により再分極を遅延させることが示された。 これらの作用は、心房および心室の活動電位持続時間および屈折率の延長につながり、CORVERTのヒトにおける主要な電気生理学的特性は、抗不整脈作用の基礎となるものと考えられている。 CORVERTは0.03mg/kgまでの静脈内投与で10分間にわたりQRS間隔に臨床的に有意な影響を与えない。 血漿中濃度と抗不整脈作用との間に確立された関係はないが、CORVERTは用量に関連したQT間隔の延長を生じ、これは抗不整脈作用と関連していると考えられている。 (QTc 延長とトルサード・ド・ポアンツ型不整脈の関係については、「警告」の項を参照)。 健康な志願者を対象とした試験において、CORVERTの静脈内投与はQT間隔の延長をもたらし、それは10分及び8時間の静脈内投与中及び投与後のイブチリドの血漿濃度と直接相関しています。 イブチリドの濃度／反応（QT延長）には、急峻な関係が示された。 最大効果はCORVERTの用量と注入速度の関数であった。

血行動態への影響

駆出率が35％以上と35％未満の患者における血行動態機能の研究では、CORVERTの最大用量である0.5mgの投与で心出力、平均肺動脈圧、肺毛細管楔入圧に臨床的に有意な効果は示さなかった。03mg/kg）。

薬物動態

イブチリドの血漿中濃度は静脈内投与後、多段階指数方式で急速に減少した。 イブチリドの薬物動態は、被験者によって大きく異なる。 イブチリドは、肝血流に近い高い全身血漿クリアランス（約29mL/min/kg）、健康なボランティアにおける大きな定常分布容積（約11L/kg）、および最小（約40％）の蛋白結合を有している。 また、心房粗動や心房細動の治療を受けている患者では、イブチリドは速やかに排出され、高い分布を示しています。 排泄半減期は平均約6時間（2～12時間の範囲）である。 イブチリドの薬物動態は、0.01mg/kgから0.10mg/kgの用量範囲において、コルベールの用量に対して直線的である。 心房粗動又は心房細動を有する患者におけるCORVERT注の薬物動態は、不整脈の種類、患者の年齢、性別、ジゴキシン、カルシウム拮抗剤又はβ遮断剤の併用にかかわらず、類似している。

代謝・排泄

健康な男性ボランティアにおいて、イブチリドフマル酸塩0.01mg/kg用量の約82%が尿中に排泄され（未変化体のイブチリドとして約7%）残りの約19%は糞便中にて回収されました。 これらの代謝物は、主にイブチリドのヘプチル側鎖のω-酸化および連続的なβ-酸化によって生成されると考えられている。 8つの代謝物のうち、ω-ヒドロキシ代謝物のみが、in vitroの単離ウサギ心筋モデルにおいて、イブチリドと同様のクラスIII電気生理学的特性を有していることが確認された。

臨床試験

最近発症した心房粗動/細動の判定を目的としたイブチリドフマル酸塩の静脈内投与は、2つの無作為化二重盲検プラセボ対照臨床試験に参加した466名の患者を対象に評価されました。 患者は3時間から90日間不整脈があり、心房細動が3日以上ある場合は少なくとも2週間抗凝固療法を受けており、血清カリウムが4.0mEq/L以上、QTcが440msec未満で、少なくとも24時間遠隔測定で監視されていた。 患者はクラスIまたは他のクラスIIIの抗不整脈薬（これらは点滴の少なくとも5半減期前に中止しなければならない）を使用してはならないが、カルシウム拮抗薬、β遮断薬、ジゴキシンを使用することは可能であった。 1つの試験では、0.005～0.025mg/kgを10分間で単回点滴する試験が並行して行われた（60kgの人であれば0.3～1.5mg）。 第2試験では、イブチリドフマル酸塩を2回まで注入し、1回目は1.0mg、2回目は1回目の注入終了10分後に0.5mgまたは1.0mgを注入して評価した。 第3の二重盲検試験では、投与期間3時間から45日の心房細動または心房粗動の患者319名を対象に、ソタロール（1.5mg/kg）またはCORVERT（1mgまたは2mg）を10分間で単回点滴静注する方法を無作為に選択しました。 心房粗動の患者において、イブチリドフマル酸塩1mg投与群では53％、イブチリドフマル酸塩2mg投与群では70％が心房細動に移行したのに対し、ソタロール投与群では18％にとどまり、心房細動に移行した患者の割合は、ソタロール投与群の方が多かった。 心房細動患者では、イブチリドフマル酸塩1mg投与群22％、イブチリドフマル酸塩2mg投与群43％が転化したのに対し、ソタロール投与群では10％でした。

登録試験の対象患者は血行力学的に安定している患者でした。 約2/3が心血管系の症状を有し、大多数の患者は左房拡大、左室駆出率の低下、弁膜症の既往、心房細動または粗動の既往を有していました。 電気的除細動は点滴終了から90分後に実施した。 最初の2試験の結果を以下の表に示す。 心房粗動/細動の転換は通常（転換した患者の70％）、輸液開始後30分以内に起こり、用量に相関があった。 最も遅い転換は点滴開始後90分であった。転換した患者のほとんどは24時間正常な洞調律を維持した。 これらの患者における全体の反応（無作為化用量の点滴中または点滴終了後1時間以内に不整脈が停止したことと定義）は、0.0125mg/kg以上の用量で43％から48％の範囲であった（プラセボは2％）。 24時間後の反応も同様であった。 これらの心房性不整脈に対して、イブチリドは細動よりも粗動の患者においてより有効であった（≧48％ vs ≦40％）。

PERCENT OF PATIENTS WHO CONVERTED (First Trial)

0.025 mg/kg

の順。

の場合。

。

。

Placebo Ibutilide
0.005 mg/kg 0.01 mg/kg 0.015 mg/kg 0.015 mg/kg
n 41 40 38 40
両方 最初* 2 12 33 45 48
24時間後† 2 12 28 42 43
心房粗動 初期* 0 14 30 58 55
24時間後† 0 14 30 58 55時間後 50
心房細動 初期* 5 10 35 32 40
24時間後† 5 10 25 26 35
* 輸液開始後70分以内に転換した患者の割合です。
† 投与24時間後に洞調律を維持した患者の割合。

PERCENT OF PATIENTS WHO CONVERTED (Second Trial)

1

Placebo Ibutilide
1.0mg／0.5mg 1．0 mg
n 86 94
Both Initually* 2 43 44
24時間後† 2 34 37
Atrial flutter Initially* 2 48 63
24時間後† 2 59
心房細動 初期* 38 25
24時間後† 2 21 17
*点滴開始後90分以内に転化した患者の割合です。

24時間後に洞調律を維持した患者の数は、最初に転換した患者よりわずかに少なかったが、イブチリドの転換率のプラセボとの差は統計的に有意であった。 長期フォローアップでは、急性期治療から400～500日後に、転換方法にかかわらず、通常全患者の約40％が慢性的な予防的治療により無再発にとどまりました。 心房細動/粗動の発症から30日以内の患者における奏効率は、有効性の高い2つの試験で42％と50％であったのに対し、より慢性的な不整脈を有する患者では16％と31％であった

イブチリドは65歳未満とそれ以上の患者および男女で同等の有効性を示した。 対照試験において、女性患者は全体の約20％を占めていた。

心臓手術後

冠動脈バイパス術または弁膜症手術の1～7日後に発生し、1時間～3日間持続する心房細動(n=201)または心房粗動(n=101)を有する患者302人を対象に、プラセボまたはイブチリドフマル酸塩の10分間の点滴投与を2群に分けて無作為に実施しました。 心房粗動の患者において、1.5時間後の転換率は、プラセボ4％、フマル酸イブチリド0.25mg 56％、フマル酸イブチリド0.5mg 61％、フマル酸イブチリド1mg 78％であった。 心房細動患者における1.5時間後の転帰率は、プラセボ20％、イブチリドフマル酸塩0.25mg28％、イブチリドフマル酸塩0.5mg42％、イブチリドフマル酸塩1mg44％であった。 洞調律に移行した患者の大部分（0.5mg投与群および1mg投与群でそれぞれ53％および72％）は24時間洞調律を維持した。 なお、本試験では、イブチリドフマル酸塩投与後24時間以内に他の抗不整脈薬の投与は行われなかった

。

コメントする