肝硬変（Cryptogenic cirrhosis：CC）は、広範な臨床、血清、病理学的評価が行われた後でもその根本的な病因が不明な慢性肝疾患の末期状態である。 肝硬変の有病率は、以前の研究では肝硬変患者の5％から30％でしたが、この分野の進歩やウイルス性肝炎の検査と血清学、その他のバイオマーカーの開発により、推定5％まで減少しています1。
考えられる原因因子を特定する試みとして、初期の研究では、A型、B型、C型肝炎を含むウイルス性および非ウイルス性肝炎、自己免疫性肝炎、潜伏アルコール使用の認識されていない流行についての記述が中心だったが、検査および診断の成績が向上し他の原因因子が研究で明らかになると数年で変化している。 非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）、非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）、メタボリックシンドローム、2型糖尿病、肥満などの代謝性因子は、他のよく知られている病因（すなわち、非アルコール性脂肪性肝炎）と比較して、より頻繁にCC患者に確認されたことから、関心を集めるようになった。 2, 3
CCの診断前には、慢性ウイルス性肝炎、自己免疫疾患、アルコール乱用、毒素曝露、血管および胆道疾患、先天性原因、NAFLD/NASHの進行に関するワークアップを含む広範囲な評価を行う必要があります。 慢性肝障害の多くの原因が肝硬変を引き起こす可能性があり、患者管理における意味合いと肝移植を含む長期的な転帰を考慮すると、特定の原因を特定することが重要である（表1）。 組織学的評価は重要である。なぜなら、特定の組織診断により、臨床的に沈黙している進行した疾患を発見し、グレードと線維化の評価を行うことができ、その結果、臨床医に病期決定の情報を提供することができるからである。 NAFLD/NASHと診断された場合、2型糖尿病、脂質異常症、肥満などの代謝性合併症を積極的に管理することが重要であり、脂肪肝疾患に対する特定の治療法や薬剤が開発されていないため、有用であると考えられる(表2)。 肥満やメタボリックシンドロームなどのNASHの危険因子を持つ患者の割合が増加していることから、肝硬変患者でメタボリックシンドロームが認められるにもかかわらず、臨床医が評価しても原因が特定できない場合は、この根本原因を疑う必要がある。
劇症肝不全
肝硬変の合併症（腹水、合成機能障害、脳症、肝悪性腫瘍、標準療法に抵抗性の静脈瘤出血など。 門脈圧亢進症に続発する慢性消化管出血）
慢性肝疾患の全身合併症（肝肺症候群、肺門部高血圧症）
全身疾患を引き起こす代謝疾患（NASH、α1-アンチトリプシン欠損、ウイルソン病、アミロイドーシス、血色素症、グリコーゲン貯蔵病、。 尿素サイクル酵素欠損症）
診断
血清肝酵素（AST、ALT.）上昇。 GGT）、または
脂肪含有の証拠となる画像検査、および
ウイルス性肝炎、自己免疫疾患、先天性肝疾患の陰性の結果。 6241>
肝生検で、炎症や線維化を伴うか伴わない脂肪の証拠があり、アルコール摂取が最小限か全くない場合
管理
生活習慣の改善（体重減少、運動、カロリー制限によるダイエット）
インスリン感作薬（e.g.g., ビグアナイド系、チアゾリジン系）
その他（抗酸化剤、脂質低下剤、ウルソデオキシコール酸など）
- 略語：「」。 ALT、アラニンアミノトランスフェラーゼ；AST、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ；GGT、γ-グルタミルトランスフェラーゼ。
C型肝炎ウイルス関連肝硬変の患者と比較すると、末期肝疾患モデルスコアの低いNASHおよびCCの患者は、臨床経過の進行が遅く、OLTを受ける可能性が低いことが証明されています（O’Leary, 2011）。4 それらの無輸血患者における長期予後と生存率の評価を目的とした単一施設の研究では、アルコール性肝硬変の患者と比較してCC患者の生存率は同等であり、死亡率は主に診断時年齢とChild’s classに影響されると報告されています4。 C型肝炎ウイルス患者と比べて、CC患者ではより進行した段階で肝細胞癌が発見されるため、治療の選択肢が制限され、生存期間が短縮されます。 6 したがって、CC患者における肝臓関連の罹患率と合併症の増加は、これらの患者を担当する一次診療医にとって重要な問題である。 CC患者の適切なケアを保証するために、十分なフォローアップ、スクリーニング対策、併存疾患の管理、OLT前の早期紹介を行わなければならない。
OLT後の移植片の病理組織学的検査は、隠れた病因や病変の特定に役立つかもしれないが、ほぼ50%から60%において、原因は未確定のままである7、8 OLT後の長期臨床成績およびグラフト成績を調べた研究は少ない。 しかし、Álamoらの研究12では、慢性拒絶反応と術後死亡率が高く、5年、10年、15年の生存率は、他のOLTの病因と比較して低いことが示されている。 別のレトロスペクティブな研究では、OLT後の患者にCCとNASHの再発が多く、メタボリックシンドローム、高血圧、インスリンの使用と関連していることが明らかになった13。しかし、CCの移植患者の割合でOLT後の同種移植片にNASHが発生する可能性は、de novo NASHも考慮しなければならないものの、現在再発を示す基礎肝疾患としてこの原因があったかもしれないことを示している。 肝生検や摘出手術の評価時には、NASHの組織学的変化はもはや確認できない可能性があることが研究で示されている。したがって、肝硬変が確立されると、かなりの数のCC患者が燃え尽きた肝疾患（「燃え尽きたNASH」）になっているかもしれない9、13
最近の研究では、遺伝因子や血栓形成・線維形成メカニズムの肝硬変発症への役割について調査中である。 血栓性遺伝因子が関与する肝硬変（CCを含む）の白人集団における研究では，PAI-1 4G-4GとMTHFR 677TTが肝線維化と血栓症の発症における危険因子として役割を持つ可能性が示唆された。 14
肝硬変は多因子性で不均一な疾患であり，臨床医と研究者にとって同様に挑戦であり，その病態生理と自然史を説明するためにさらなる調査を行う価値がある。 危険因子の特定，病態の解明，因果関係の解明を目的とした研究が必要である。 進化する遺伝学と遺伝子-環境相互作用の分野は、因果関係を明らかにするための土台となるかもしれない。 OLT 後の転帰および生存率に関するより多くのデータが、異なる集団環境において必要とされている。 摘出手術の解析と病理組織の再評価は、以前に除外された原因因子を再考するための臨床的な手がかりを与えるかもしれない。 肝臓学分野の新たな進歩により、この疾患を解明し、罹患患者の管理を改善し、移植を受けた患者の長期成績を改善することができるかもしれない
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