Study Oversight
試験はヘルシンキ宣言、GCPガイドラインに従って実施、モニタリングされ、NEJM.jpでこの論文の全文とともに入手できるプロトコル14 に含まれるプロトコルおよび統計解析計画に忠実に報告されています。 ニュージーランド保健研究評議会は、参加者の募集に従事したQuitlineの償還を含め、本試験に資金を提供した。 Cytisineは製造元であるSopharma社から無償で提供されました。 研究評議会、Sopharma、Extab Corporationは、本試験のデザイン、データの収集、分析、解釈、公表のための報告書の執筆に関与していない。 プロトコルは、New Zealand Multi-Region Ethics Committee および Standing Committee on Therapeutic Trials によって承認されました。 すべての参加者は、口頭でインフォームドコンセントを行いました。 すべての著者が試験のデザイン、実施、原稿執筆に関与した。 筆頭著者と第2著者が試験実施を監督し、第7著者がすべての統計解析を行い、筆頭著者が原稿執筆を監督した
参加者
この並行群間無作為化比較非劣性試験はニュージーランドで実施した14。最初の無作為化は2011年3月29日に行い、最終フォローアップは2013年2月4日に行われた。 喫煙者は、ニュージーランドの全国禁煙外来を通じて募集された。 この研究に参加するためには、参加者は18歳以上で、毎日喫煙しており、禁煙する意欲があることが条件とされた。 妊娠中または授乳中、禁煙補助薬を服用中、他の禁煙プログラムまたは試験に登録中、自己申告による褐色細胞腫、収縮期血圧150mmHg以上、拡張期血圧100mmHg以上またはその両方、統合失調症、試験登録前の2週間に自己申告による心血管イベントがあった場合は参加候補者から除外された。
無作為化
禁煙外来に電話した適格な参加者は，コンピュータにより，ニコチン置換療法とシチシンに1対1の割合で無作為に割り付けられた。 無作為化は、性別、民族（マオリ族、太平洋諸島民、非マオリ族および非太平洋諸島民）、たばこ依存度（Fagerström Test of Cigarette Dependenceにより決定）により最小限の層別化を行い、喫煙者は2群（スコア5以下は依存度が低い、スコア5以上は依存度が高い）に割り付けられた15,16。 7304>
Procedures
すべての参加者に低強度の電話行動支援（8週間にわたりQuitlineアドバイザーから10～15分の電話を1回平均3回）を提供した。 ニコチン置換療法に割り付けられた参加者は，Quitlineから，地域の薬局でニコチンパッチ（7 mg，14 mg，21 mgの用量），ガム（2 mg，4 mg），トローチ（1 mg，2 mg）あるいはガムとトローチの両方に引き換えられるバウチャー（NZ$3，8週間分，2ユーロ相当，米ドルでは約2.50ドル）の交付を受けていた。 ニコチン代替療法の種類と強さは、国の禁煙ガイドライン17と参加者の希望に基づき、Quitlineアドバイザーが決定しました。 シチシン群には25日分の錠剤が宅配便で届き、治療開始後4日間は自分のペースで喫煙を減らし、5日目（すなわち「禁煙日」）までに全く吸わなくなるように求めた。 1〜3日目は起床時2時間おきに1錠（1日6錠まで）、4〜12日目は2時間半おきに1錠（1日5錠まで）、13〜16日目は3時間おきに1錠（1日4錠まで）、17〜20日目は4〜5時間おきに1錠（1日3錠）、21〜25日目は6時間おきに1錠（1日2錠）、とメーカー推奨用量で投与され、1日目は1時間半おきに1錠（1錠2錠まで）で、2日目は1時間半おきに2錠（1錠3錠まで）で、4日目は4時間すぎまで、5日目は6時間すぎまで、それぞれ1錠で投与した。 シチシン群の参加者は、ニコチン置換療法群の参加者に送られたニコチン置換療法の引換券も受け取った。 彼らはシチシン錠を25日間服用するよう求められた。 それまでに喫煙を止められなかった場合、あるいはその後も喫煙を控えるための継続的なサポートが必要な場合は、ニコチン置換療法用のクーポン券と交換することになった。
ベースライン時に、人口統計、喫煙歴、併用薬、禁煙動機（1点は非常に低い動機、5点は非常に高い動機を示す）、離脱症状と喫煙への衝動（いずれも気分・身体症状尺度で評価し、症状は1～5の尺度で、1は全くなく5が最も重いことを示す。 喫煙衝動は0から10のスケールで評価され、スコアが高いほど喫煙衝動の強さとその持続時間が長いことを示す）18、アルコール使用（アルコール使用障害識別試験で評価、0から12のスケールで評価、スコアが高いほどアルコール依存のリスクが高いことを示す）19、喫煙に対する満足（修正タバコ評価質問票、12のサブスケールを含む）で評価された。 各下位尺度において、1点は全く満足していないことを示し、7点は非常に満足していることを示す）。20
主要アウトカムは、禁煙開始日から1ヶ月後の継続的禁煙（自己申告による禁煙、過去7日間を含む合計5本以下の喫煙を許容21）であった。 禁煙開始1週間後および1、2、6ヵ月後に評価した副次的アウトカムは、自己申告による治療コンプライアンス（シチシン錠の総服用数、またはニコチン代替療法の種類、強度、使用量）、アルコール使用19、禁煙動機、タバコ離脱の症状であった。 禁煙の7日間ポイントプレバンス（過去7日間にタバコを吸わなかった、一度も吸わなかった）21、継続的禁煙、喫煙満足度20、併用薬、喫煙継続中の場合は日常喫煙に戻った日付と1日当たりの喫煙本数。 自己報告された有害事象は、各フォローアップコールで記録され、「疾病及び関連保健問題の国際統計分類第10版オーストラリア修正版」に従ってコード化され、医療従事者によって、非重症と重症（死亡、生命を脅かす、入院、その他医学的に重要と定義）に分けられ、重症度（軽度-事象を認識するが容易に耐えられる、中度-通常の活動に何らかの障害を引き起こすほどの不快感、重度の-通常の活動を行うことができない）によっても分類された。 すべての有害事象は、独立したデータ安全性・モニタリング委員会によって審査されました。 7304>
統計解析
1310人（各群655人）のサンプルについて、追跡調査への損失を20％と仮定し、群間の1ヶ月禁煙率の5％の差を検出するために片側有意水準0.025（両側有意水準0.05に相当）で90％の検出力があることを確認しました。 シチシン群の1ヶ月禁煙率は、バレニクリン8 の推定値60％とニコチン置換療法50％の中間の55％とした。22群間割合の非劣性マージンは5％とした。
解析はSAS Software, version 9.3（SAS Institute）を用いて行い、事前に規定した計画に基づいて誘導された。 主要アウトカムに対する非劣性は，禁煙率の群間リスク差の両側95％信頼区間の下限が非劣性限界の-5を超えているかどうかを観察することにより評価した。 主要解析はintention-to-treatベースで実施した（アウトカムが欠損している参加者は喫煙していると仮定した）。 非劣性が明らかな場合、シチシンがニコチン置換療法より有効性が優れているかどうかの評価も同様の方法で行ったが、差をゼロとして比較した。 プロトコールごとの解析では、1ヵ月時点のデータが欠損していた参加者や、プロトコールに重大な違反（死亡、妊娠、試験からの離脱、追跡不能、コンプライアンス違反など）があった参加者は除外された。 シチシン群のコンプライアンスは、禁煙開始後1ヶ月以内に必要な錠数の80％以上（すなわち80錠以上）を服用したことと定義した。 ニコチン置換療法群の遵守率は、禁煙開始後1週間と1ヶ月の両方でニコチン置換療法を使用した場合と定義した。 データが欠損している参加者は、試験レジメンに準拠していないものとした。 完全症例解析も行い、禁煙率、相対リスク、リスク差、治療に必要な数を算出した。 治療群は、カイ二乗検定、未調整および調整ロジスティック回帰モデル（最小化因子と教育を調整）を用いて比較された。
事前に指定したサブグループ分析では、民族（マオリ族 vs. マオリ族）により主要結果の異質性の検定を行って効果の一貫性を評価した。 民族（マオリ族 vs. 非マオリ族）、年齢（<40歳 vs. 40歳以上）、性別、教育レベル（<12年学校教育または無資格 vs. 12年学校教育以上）、喫煙するタバコの種類（工場製のみ、巻きタバコのみ、工場製と巻きタバコ）、ベースラインのAUDIT-C得点（高い vs. 低い）により、主要アウトカムに関する異質性の検定を行い、効果の一貫性が評価された。 主要評価項目に関するポストホックサブグループ解析は，ベースラインのたばこ依存度，過去12カ月間のニコチン代替療法使用によって行われた． タバコ離脱症状（禁煙者），AUDIT-Cスコア，1日あたりの喫煙本数のベースラインからの経時的変化は，ベースライン値で調整した反復測定混合モデルにより評価した． 禁煙開始から最初の経過（日常喫煙への復帰）までの期間は，Kaplan-Meier曲線，log rank検定，Cox比例ハザード回帰分析を用いて測定した＜7304＞。