CLINICAL PHARMACOLOGY
Mechanism Of Action
Dalbavancin is an anticacterial drug .
薬力学
ダルババンチンの抗菌活性は、動物感染モデルに基づく黄色ブドウ球菌の最小阻害濃度に対する濃度時間曲線下面積の比（AUC/MIC）と最も相関があるように思われます。 7047>
心臓電気生理学
健康な被験者200名を対象に、ダルババンサイン1000 mg静注、ダルババンサイン1500 mg静注、モキシフロキサシン400 mg経口投与、またはプラセボ投与を行った無作為、陽性およびプラセボ対照のQT/QTc徹底試験において、モキシフロキサシンとダルバババンサイン1500 mg静注の併用投与が有効であった。 ダルババンチン1000mgおよびダルババンチン1500mgのいずれも、心再分極に臨床的に影響を及ぼすことはなかった。 表4: 健常者におけるダルババンチン薬物動態パラメータ
健常者において、ダルババンチン140mgから1500mgを単回静脈内投与すると、AUC0-24hおよびCmaxはともに用量に比例して増加し、線形薬物動態が示された。
図2:健常者(n=10)におけるダルババンチン1000mg(Day1)及び500mg(Day8)の30分以上の静脈内投与後のダルババンチンの平均(±標準偏差)と時間に対する濃度プロファイル。
腎機能正常な健康成人において、1日目1000mg、1週間後に500mgを最大7回、週1回、最大8週間反復点滴静注したが、ダルババンシンの明らかな蓄積は認められなかった。
分布
ダルババンシンはヒト血漿タンパク質（主にアルブミン）に可逆的に結合する。 ダルババンシンの血漿蛋白結合率は約93％で、薬物濃度、腎障害、肝障害の機能として変化することはない。 ダルババンチン1000mgを静脈内投与した場合、投与後7日（約146時間）まで皮膚水疱液中のダルババンチン平均濃度は30mg/L以上を維持した。 7047>
代謝
ヒトのミクロソーム酵素及び肝細胞を用いたin vitro試験において、ダルババンシンはCYP450アイソザイムの基質、阻害剤及び誘導剤ではないことが示唆された。 また、健常者の尿中にダルババンシンの微量代謝物（ヒドロキシダルババ ンシン）が確認されています。 ヒト血漿中では、ヒドロキシ-ダルババンチン代謝物の定量可能な濃度は観察されていない（定量下限＝0.4μg/mL）。
排泄
健康者に1000mg単回投与したとき、投与後70日までに20％が糞中に排泄された。 投与後42日までに投与量の平均33％が未変化体のダルババンチンとして尿中に排泄され、投与量の約12％が代謝物のヒドロキシダルババンチンとして尿中に排泄された。 腎機能障害の程度が異なる28例および腎機能が正常な対照群15例において、ダルババンシンの薬物動態を評価した。
ダルババンチン500 mgまたは1000 mgの単回投与後、平均血漿クリアランス（CLT）は腎機能正常者に比べ、軽度（CLCR 50～79 mL/min）、中度（CLCR 30～49 mL/min）、高度（CLCR 30 mL/min未満）でそれぞれ11、35、47％減少した。 なお、重度の腎機能障害を有する患者におけるダルババンチンの薬物動態試験で認められた血漿中平均CLTの減少及びそれに伴うAUC0-∞の増加の臨床的意義は確立されていません。 なお、定期的に血液透析を受けていない重度腎障害患者におけるダルババンシンの推奨レジメンは、1125mgを単回投与、または750mgを1週間後に375mgを投与することである。
定期的な血液透析（3回/週）を受けている末期腎不全患者におけるダルババンシンの薬物動態パラメータは、軽度から中等度の腎機能障害患者で観察されたものと同様であり、3時間の血液透析で投与量の6％未満が除去されます。
したがって、定期的に血液透析を受けている患者には投与量の調節は推奨されず、血液透析のタイミングを考慮することなく投与することができる。 軽度，中等度，重度の肝障害（Child-Pugh分類A，B，C）のある17例において，ダルババンシンの薬物動態を評価し，肝機能が正常な健常者と比較した． 平均AUC0-336hrは、軽度肝障害者では正常肝機能者より変化しなかったが、中等度および重度肝障害者では正常肝機能者よりそれぞれ28％および31％減少していた。 7047>
軽度の肝障害を有する患者に対しては、用法・用量の調節は推奨されません。 中等度または重度の肝障害のある患者にダルババンシンを処方する場合は、適切な用量を決定するデータがないため注意が必要です。
性別 健康成人及び感染症患者において、ダルババンシンの薬物動態に性別による臨床的な有意差は認められていない。 性別による投与量の調節は推奨されない＜7047＞ ＜8078＞高齢者 高齢者：感染症患者において、ダルババンシンの薬物動態に臨床的に有意な差は認められていません。 7047>
小児患者：感染症患者において、年齢のみに基づく投与量の調節は推奨されない。 7047>
薬物相互作用
非臨床試験において、ダルババンシンはCYP450アイソザイムの基質、阻害剤又は誘導剤ではないことが確認された。 母集団薬物動態解析では、ダルババンシンの薬物動態は、既知のCYP450基質、誘導体または阻害剤との共投与や、アセトアミノフェン、アズトレオナム、フェンタニル、メトロニダゾール、フロセミド、プロトンポンプ阻害剤（オメプラゾール、エソメプラゾール、パントプラゾール、ランソプラゾール）、ミダゾラムおよびシンバスタチンなどの個々の薬剤によって影響を受けないことが確認されました。
微生物学
作用機序
ダルババンチンは半合成リポグリコペプチドであり、新生細胞壁ペプチドグリカンの茎ペンタペプチドのD-アラニル-アラニン末端に結合して細胞壁合成を阻害し、架橋を阻害する。 7047>
耐性のメカニズム
ダルババンチンに対する耐性菌の発生は、in vitro、連鎖球菌を用いた試験および動物感染実験のいずれにおいても認められていない。
他の抗菌薬との相互作用
in vitro試験において、ダルババンシンはオキサシリンと相乗的な相互作用を示し、以下の様々なクラスの抗菌薬とは拮抗的または相乗的な相互作用は示さなかった。 また、ゲンタマイシン、バンコマイシン、レボフロキサシン、クリンダマイシン、キヌプリスチン／ダルフォプリスチン、リネゾリド、アズトレオナム、リファンピン、ダプトマイシンの各抗菌薬との拮抗作用や相乗作用は認められませんでした。 7047>
ダルババンチンは、in vitroおよび臨床感染症において、以下の微生物に対して活性があることが示されている。
グラム陽性菌
黄色ブドウ球菌（メチシリン耐性菌を含む）
Streptococcus pyogenes
Streptococcus agalactiae
Streptococcus dysgalactiae
Streptococcus anginosus group (S. coliを含む）
Streptococcus anginosus (S. coliを含む）
Streptococcus aureus
Streptococcus ageo（Streptococcus ageoを含む）
Streptococcus pyogenes (メチシリン耐性株を含む anginosus, S. intermedius, S. constellatus）
Enterococcus faecalis（バンコマイシン感受性分離株のみ）
以下のin vitroデータがあるが、その臨床的意義は不明である。 また、以下の菌の少なくとも90％がin vitro最小発育阻止濃度（MIC）をダルババンチン感受性ブレークポイントである0.25mcg/mL以下と示しています。 しかし、これらの細菌による臨床感染症に対するダルババンシンの安全性および有効性は、十分な対照臨床試験で確立されていません。
グラム陽性菌
腸球菌（バンコマイシン感受性分離菌のみ）
感受性試験法
利用可能な場合。 臨床微生物検査室は、研修病院で使用される抗菌製剤のin vitro感受性試験結果を、院内および市中感染病原体の感受性プロファイルを記載した定期報告書として医師に提供する必要がある。 7047>
希釈法
最小発育阻止濃度（MIC）の測定には、定量的な方法が用いられます。 これらのMICは、抗菌化合物に対する細菌の感受性を推定するものである。 MICは標準化された試験法で測定する必要がある。1,2 ダルババンチンのMICを測定する場合、ポリソルベート80（P-80）を0.002％の最終濃度で新鮮なマイクロタイタートレイまたは冷凍マイクロタイタートレイに添加する必要がある。 MIC値は表5の基準に従って解釈される。
拡散法
拡散法用ディスクは入手できない。 ディスク拡散法は、ダルババンシンのinvitro活性を測定するための信頼できる方法ではない。
表5: ダルババンチンに対する感受性試験の解釈基準
| Pathogen | MIC (mcg/mL)a | Zone Diameter (mm) | ||||||||
| S | I | R | S | I | R | |||||
| 黄色ブドウ球菌（メタシリン含有） | R | R | S | S | R | R | ≦0.25 | — | — | — |
| Streptococcus pyogenes、Streptococcus agalactiae、Streptococcus dysgalactiae、Streptococcus anginosus group | ≦0.25 | — | — | — | ||||||
| Enterococcus faecalis（バンコマイシン感受性分離株のみ） | ≤0.25 | — | — | — | ||||||
| a 現在、耐性株のデータがないため、「感受性」以外のカテゴリーを定義することができません。Susceptible以外の結果が出た分離株は、再検査を行い、結果が確認された場合は、追加検査のためにレファレンスラボラトリーに提出する必要があります。 | ||||||||||
「Susceptible」の報告は、抗菌剤が感染部位で病原体の増殖を抑制するのに必要な濃度に達している場合、その抗菌剤が病原体の増殖を抑制する可能性があることを示します。
品質管理
標準化された感受性試験手順では、試験で使用する材料や試薬の正確さと精度、および試験を行う個人の技術を監視し保証するために、実験室管理を使用する必要があります1.2.3, 2 標準ダルババンチン粉末は、表 6 に示す MIC 値の範囲を提供する必要がある。
Table 6: Acceptable MIC Quality Control Ranges for Dalbavancin
| 品質管理株 | MIC Range (μg/mL) | |
| Staphylococcus aureus ATCC®29213 | 0.03-0.03 (0)(0)(0)の範囲。12 | |
| Streptococcus pneumoniae ATCC ®49619a | 0.008-0.03 | |
| Enterococcus faecalis ATCC ®29212 | 0.03-0.04 | 0.03-0.0412 |
| ATCC® = American Type Culture Collection a S. pneumoniae以外のStreptococcus属を検査する場合、本菌は感受性試験結果のバリデーションに使用することができます。 |
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Animal Toxicology And/Or Pharmacology
ラット及びイヌにダルババンシンを28～90日間連日投与した毒性試験において、血清肝酵素（ALT、AST）の上昇及び肝微細所見が認められ、また、血清肝酵素（AST）の上昇も認められました。 また、10 mg/kg/日以上の用量で2カ月以上投与したイヌでは肝細胞壊死が認められ、これは曝露量ベースでヒトの予想用量の約5～7倍に相当する。 組織球性空胞および肝細胞壊死が、それぞれ40および80 mg/kg/日を4週間連日投与したラットで観察された（それぞれヒトの予想曝露量の約3倍および6倍である）。 また、ヒトの予想曝露量の5～7倍量のラットおよびイヌで、血清BUNおよびクレアチニンの上昇と顕微鏡的腎所見を特徴とする腎臓毒性が観察された。 なお、動物毒性試験における28日および90日連続投与後の所見と、臨床試験における7日間隔での2回投与との関係は不明である。
臨床試験
Acute Bacterial Skin and Skin Structure Infections
DALVANCE 2用量レジメン（1000mg第1日、500mg第8日）
ABSSSIの成人患者は、同様のデザインの2つのフェーズ3無作為二重盲検ダミー試験（試験1および試験2）に登録されました。 Intent-to-Treat（ITT）集団には、1,312人の無作為化患者が含まれていた。 2週間にわたり、DALVANCE静注用（1000mg、1週間後に500mg）またはvancomycin静注用（1000mgまたは15mg/kg、12時間ごと、3日後にlinezolid経口投与に変更可能）を2回投与しました。 クレアチニンクリアランスが30mL/min未満のDALVANCE投与患者には、750mgを投与し、1週間後に375mgを投与しました。 7047>
これらの試験における特異的な感染症は、蜂巣炎（治療群間の約50％）、大膿瘍（約30％）、創傷感染（約20％）でありました。 ベースライン時の病変面積の中央値は341 cm²であった。 感染症の局所的な徴候や症状に加えて、ベースライン時に少なくとも1つの全身的な徴候があることが必要であり、体温38℃以上（約85％）、白血球数12000cells/mm³以上（約40％）、白血球微分画で10％以上のバンドフォーム（約23％）と定義されました。 両試験を通じ、患者の59％は東欧、36％は北米の出身であった。 患者の約89％が白人で、58％が男性であった。
これら2つのABSSSI試験の主要評価項目は臨床的奏効率で、奏効者は治療開始48～72時間後に病変部のベースラインからの増加がなく、反復測定時に体温が常に37.6度以下であった患者と定義されました。
表7: ABSSSI試験における治療開始後48～72時間の臨床効果率1,2
これら2つのABSSSI試験における重要な副次評価項目では、ITT患者のうち治療開始後48～72時間にベースラインから20％以上の病変面積の縮小が認められた割合が評価されています。 表8は、2つのABSSSI試験におけるこのエンドポイントの所見をまとめたものである。
表8: ABSSSI試験において、治療開始後48～72時間で病変面積が20%以上減少した患者1、2
2つのABSSSI試験におけるもう一つの副次的エンドポイントは、26日～30日の間のフォローアップ訪問で評価する臨床成功率だった。 この時点での臨床的成功は、病変サイズ（長さと幅の両方の測定値）の減少、37.6℃以下の体温、および事前に指定された局所徴候の基準を満たすことと定義された：膿性分泌物および排液がないか軽度でベースラインから改善、熱/温熱&変動がないか、腫脹/硬直&触診の硬さがないか軽度であること。
表9は、これら2つのABSSSI試験におけるITTおよび臨床評価可能集団の追跡調査時の臨床的成功率をまとめたものです。 なお、追跡調査において、プラセボと比較した抗菌薬の薬効の大きさを立証するための過去のデータは不十分である。 表9：ABSSSI試験におけるフォローアップ（26～30日目）1,2
表10は、微生物学的ITT（microITT）集団における試験1および2のプールデータを用いて、ベースラインの病原体が特定された患者における転帰を示している。 表10：ベースライン病原体別のアウトカム（試験1、2、microITT）1
DALVANCE 1500 mg単回投与レジメン
ABSSSIの成人患者が、第3相二重盲検臨床試験に登録されました。 ITT集団には698名の患者が含まれ、DALVANCE 1500mg単回投与または1000mgと1週間後に500mgを投与する2回投与のいずれかに無作為に割り付けられた（試験3）。 また、患者の約5％は、グラム陰性菌の感染を防ぐために、プロトコールで指定されたaztreonamの静脈内投与コースを受けた。 7047>
このABSSSI試験の主要評価項目は臨床的奏効率で、奏効者は無作為化後48時間から72時間で、救援抗菌療法を受けずに病変面積がベースラインから20％以上減少した患者と定義されました。 副次的評価項目は、26日目から30日目の間に行われた追跡調査における臨床的成功率とし、臨床的成功は、病変の大きさがベースラインから少なくとも90％減少し、体温が37.6℃以下であり、局所症状について事前に規定された基準（創感染症患者については膿汁および排液がないか軽度でベースラインから改善している、熱/温感およびゆらぎがないか、腫脹/硬直および頭蓋部圧迫がないか軽度）を満たしていたこととして定義された。 表11は、ITT集団におけるこれら2つのエンドポイントに関する結果をまとめたものである。 なお、抗菌薬の薬効の大きさについては、追跡調査時にプラセボと比較した過去のデータが不十分であるため、確定はしていない。 表11：ABSSSI患者における一次および二次有効性結果（試験3）1,2
表12は、微生物学的ITT（microITT）集団における試験3のベースライン病原体が特定された患者における結果を示したものである。 表12：ベースライン病原体別のアウトカム（試験3;microITT）
試験1、2、3では、すべての患者がベースライン時に血液培養を取得していた。 DALVANCEを投与された40名のABSSSI患者は、ベースライン時に以下の1つ以上の細菌による菌血症を有していました。 S. aureus 26人（MSSA 21人、MRSA 5人）、S. agalactiae 6人、S. pyogenes 7人、S. anginosus group 2人、E. faecalis 1人であった。 DALVANCEを投与された患者において，48～72時間後に34/40例（85％），26～30日目に32/40例（80％）が臨床的成功を収めた。 CLSI（Clinical and Laboratory Standards Institute）。 好気性細菌に対する希釈抗生物質感受性試験方法；承認規格-第10版。 CLSI文書M07-A10. Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne,Pennsylvania 19087, USA, 2015.
2. CLSI(クリニカル・ラボラトリースタンダード・インスティチュート)。 Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing; Twenty-Fifth Informational Supplement（抗菌薬感受性試験のパフォーマンススタンダード、第25報）。 CLSI文書M100-S25 Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, USA, 2015.
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