CMS分類は転移性大腸癌（mCRC）の予後予測に有用であることを示した。 FIRE-3試験におけるFOLFIRI+セツキシマブ対FOLFIRI+ベバシズマブによる全生存期間（OS）の延長は、CMS3およびCMS4によってもたらされているようである。 CMS分類はCRCの生物学に深い洞察を与えるが、現時点では臨床的な意思決定には直接影響を与えないと、ドイツ・ベルリンCharité Universitaetsmedizin BerlinのSebastian Stintzing教授らは、2019年11月14日にAnnals of Oncologyに発表したデータの後方探索的解析に基づいて結論付けた。
- 遺伝子発現解析によるCMSがGuinneyら1により発表されてから注目されるようになりました。 1283>
- CMS1 免疫系遺伝子の発現が上昇し、マイクロサテライト不安定性（MSI-h）と高い相関があることが定義された。 遺伝的に染色体不安定な腫瘍は、APC、p53、RASの変異と関連している。 全体として、CMS2は、HER2の過剰発現と同様に、EGFR、EGFRリガンドのアンフィレグリンおよびエピレグリンの高い発現を伴う過剰活性化上皮成長因子（EGF）経路を表している。
- CMS4は活性化したTGF-β経路と上皮間葉転換により定義され、一般的に化学療法に抵抗性がある。
研究チームは、これまでのデータはステージIIおよびIIIのサンプルに由来し、無病生存率とOSに関して4つのCMSサブグループの強い予後効果を示していたと説明した。 IV期におけるCMSの予後への関連性は、EGFR抗体やVEGF-A抗体の使用による予後への影響と同様に、依然として不明である。
FIRE-3試験のデータのレトロスペクティブで探索的な解析の目的は以下の通りです：
i) mCRCにおいてCMS分類の予後価値を検証できるか？
ii) mCRC治療においてベバシズマブまたはセツキシマブのどちらを使用するかについてのCMS分類の予測値は存在するか？
iii) RAS変異腫瘍はRAS野生型腫瘍と比較してCMS分布のパターンが異なるか？
iv) CMS分類のデータに関して右側腫瘍と左側腫瘍で違いはあるか？
FIRE-3 では592名のKRAS exon 2野生型mCRC患者においてFOLFIRI+セツキシマブまたはベバシズマブの初回治療で比較検討した。 CMS分類は、intent-to-treat集団（n = 592）から入手可能な514検体のうち438検体で決定することができた。 残りの438検体の頻度は以下の通りであった。 CMS1 (14%), CMS2 (37%), CMS3 (15%), CMS4 (34%)。
315件のRAS野生型腫瘍について、頻度は以下の通りであった。 cms1 (12%), cms2 (41%), cms3 (11%), cms4 (34%)であった。 右側対左側の原発腫瘍におけるCMSの分布は以下の通りであった。
治療法によらず、CMSは全奏功率（ORR）（p=0.051）、無増悪生存期間（PFS、p<0.001）、OS（p<0.001）の強い予後因子であった。 RAS野生型集団において、CMS4で観察されたOSは、FOLFIRIベバシズマブよりもFOLFIRIセツキシマブの方が有意に良好であった。 CMS3ではOSはセツキシマブ群に有利な傾向を示したが、CMS1とCMS2ではOSは標的療法によらず同等であった
著者らは、FIRE-3試験におけるCMS分類は有意な予後予測価値を確認できたと結論付けた。 また、CMS4においても予後を予測し、RAS野生型腫瘍ではFOLFIRI+セツキシマブを推奨していた。 CMS2ではFOLFIRI+セツキシマブで有意に高いORRが認められたが、ベバシズマブ群と比較してPFSやOSに差はなかった。 しかし、臨床的な観点からは、CMSは抗EGFR薬または抗VEGF薬による治療を最適に行う患者の選択に関して優れた価値はないようである。 3306>
本臨床試験に対する資金は、Merck KGaA, Darmstadt, GermanyおよびPfizer GmbH, Germanyから提供されたものである。 Xcel® Arrayを用いた遺伝子発現のためのトランスクリプトームベースのマイクロアレイの資金はALMAC Ltd, Belfast, UKから提供されたものです。 FoundationOne®に基づくシーケンス解析（MSI）の資金は、Roche Pharma AG, Grenzach, Germanyから得た。
引用
1Guinney J, et al. Nat Med 2015; 21: 1350-1356.