Discussion
Human patients with severe elevations in blood pressure are started on more aggressive antihypertensive treatment（ie, 中等度の血圧上昇の患者よりも、より高用量の薬剤、または複数の薬剤を同時に開始する）。15 降圧治療の目的は、副作用をほとんど出さずにできるだけ早くSBPを効果的にコントロールし、（さらなる）TODのリスクを減少させることである。 個々の患者において効果的な血圧コントロールを達成するために必要な用量の予測は、この達成に役立つ可能性があり、ヒトの研究では、いくつかの異なるクラスの降圧薬に対する反応の予測因子を特定する努力がなされている16-18
本研究では、発症時に高SBPだった猫は、許容レベルまで血圧を下げるためにアムロジピンをより多く投与する必要があることがわかった。 また，アムロジピン投与に伴うSBPの低下は，投与前のSBPと血漿アムロジピン濃度の双方に独立した正の相関があった。 mg/kg単位の高用量投与は、それに比例して高い血漿中アムロジピン濃度となった。 この結果から、アムロジピンの薬物動態や飼い主のコンプライアンスに関する猫の個体差は、大多数の猫においてアムロジピンで効果的な血圧コントロールを達成するために必要な用量を説明することはできないと思われる。 しかし、本研究ではコントロールが許容できる猫のみを対象としたことが注目され、高用量に反応しない猫、例えば2.5mg q24hの投与が必要な猫や、ベナゼプリルなどの追加薬剤を必要とする猫において、コンプライアンスが役割を果たすことは否定しえない。 血漿中アムロジピン濃度と血圧の低下との間には、ヒトやラットと同様の直接的な相関がある8, 19
治療前のSBPは、降圧治療による血圧の絶対的低下と独立して関連していた。 これは使用した臨床プロトコールによって説明できる。 ヒトの高血圧患者においては，さまざまな臨床状況に応じた特定の血圧目標が記載されているが2，本研究に登録されたすべての猫の目標は，SBP＜9435＞160mmHgであった。 したがって、血圧の低下が大きいのは、ベースライン時の血圧が高かったからと説明できるかもしれない。 しかし、もっと多くの要因が関わっていると思われる。 アムロジピンは血管平滑筋細胞に作用して血圧を下げるが、血圧低下と血漿アムロジピン濃度の直接的な相関は、全身血管抵抗の上昇が猫の血圧上昇の（一部）要因であることを示しているのかもしれない。
1.25mgへの増量が必要な猫では、血漿カリウム濃度が有意に低下していた。 血漿カリウム濃度はRAASと腎臓によって調節されており、反応性の低い猫で血漿カリウムが低いという所見については複数の説明が可能である。 1つの説明は、グループAの猫と比較してグループBの猫でRAASの活性化がより大きく起こったということであろう。 RAASの活性化は高血圧の猫ではさまざまであり13、ACE阻害剤は比較的効き目がない。 このことから、レニン依存性の機序は、関与している可能性はあるものの、ネコの高血圧の主な原因とは考えにくいことが示唆される。 高血圧の治療にアムロジピンの高用量を必要とする猫では、血漿カリウム濃度の低さと関連する他の高血圧の基礎原因を調べる必要がある。そのひとつは、非レニン依存性の血漿アルドステロン濃度の上昇である。 猫では原発性高アルドステロン症の発生率が増加していると報告されており20、おそらくこの疾患に対する認識が高まっているためと思われる。 今回の研究では、アルドステロンの測定は行わず、腹部超音波検査もルーチンに行わなかったので、この疾患が関与しているかどうかは不明である。 なお、本研究の対象となった猫の大半は、CKDを併発していた。 低カリウム血症はCKDの猫にかなり多く、カリウムの摂取量の減少または尿損失の増加が原因と考えられる。21 この研究に含まれる高血圧の猫は腎機能が同等で、CKDの猫とIRIS CKDステージ2の猫の割合は両群で等しかった（表1）ため、CKDステージは観察された降圧反応に影響しないことが示唆された。 もう一つの説明は、腎臓の中にある可能性がある。 複数のトランスポーターが酸塩基平衡、血液量、血圧の調節因子として機能しており、腎臓疾患または遺伝子変異によるこれらのトランスポーターの欠陥または障害が、高血圧に寄与している可能性がある22, 23。
他の臨床および生化学的変数のいずれも、アムロジピンの必要量を予測するものではなかった。 血漿クレアチニン濃度は、この研究に含まれるグループ間で有意な差はなく、降圧反応の予測因子として機能しなかった。 ヒトの高血圧対象者の多くは本態性高血圧と診断されているが、ネコの場合はそのほとんどが腎臓病を患っているのとは対照的である。 CKDを有すると、猫が高血圧になるリスクが有意に高くなり11、今回の研究に参加した猫の大半（A群45/59匹、B群26/41匹）はCKDと診断された。 その他の猫は、他の基礎疾患が診断されなかったため、特発性高血圧とされた。 ただし、これらの猫の一部は非アゾテミズム性CKDに罹患していた可能性がある。 クレアチニンとSBP反応との間には、ヒトで報告されているのとは逆に、相関は認められなかった2。これは、ヒトでは高血圧症例のうちCKDは少数であるのに対し、ネコでは高血圧症例のほとんどがCKDを患っており1、腎機能の均一性が高いためではないかと考えられる2。 別の説明として、ヒトでは習慣的な飲水や透析が水分負荷に寄与するのに対し、猫のCKDは脱水や血液量減少を伴い、血圧が低下する傾向があることが考えられる。24
血圧を適切にコントロールするために最終的に多くの投与量を必要とした猫は、提示時に著しく高い血圧であったが、正常血圧コントロールに至ると両群とも同等の SBPであった。 SBPの絶対値低下と血漿アムロジピン濃度には独立した相関があったことから、初診時のSBPが高い猫には、すぐにアムロジピンの高用量投与を開始する必要があることが示唆された。 高血圧来院時のSBPと必要量の関連から、SBP≧200mmHgの猫に対する開始用量は1日1.25mgのアムロジピンが提案されるであろう。 ヒトでアムロジピンの過量投与により重篤な低血圧を来した症例が文献上報告されている25 ので、投薬開始後1週間は患者の血圧をモニターすることが推奨されている。 なお、血漿中アムロジピン濃度とSBPの絶対値低下との関係は猫では検討されておらず、確認のためアムロジピンの安全域を検討する試験や薬物動態・薬力学的試験（PK/PD）を行う必要がある。
この研究にはいくつかの限界がある。 まず、本研究では歴史的に取得されたデータに基づいて猫が選ばれたため、ほとんどの被験者で最終投与時刻などの潜在的に重要な臨床情報が欠落しており、統計解析に含めることができなかった。 しかし、本研究に参加した猫では、血漿濃度がすでに定常状態に達していることが予想され、最終投与時刻の重要性が低いことを意味する可能性がある。 第二に、猫は臨床的な適応がある場合にのみ血液サンプルを採取した。 つまり、0.625から1.25mg/dayへの増量が必要だった猫が、増量した診察時に本当に投薬を受けていたかどうかはわからないということである。 しかし、1.25mg/日の投与を受けていた猫の血中アムロジピン濃度は0.625mgの投与を受けていた猫の濃度の2倍であり、血圧を適切にコントロールするために1.25mgが必要だった猫は、診察時の血圧も有意に高かったのである。 このことから、反応性の低い猫ではコンプライアンスが問題であった可能性は低いと考えられます。 アムロジピンの投与量が2倍になると血漿濃度も2倍になるという経口投与量と血漿濃度の直接的な関係から、経口バイオアベイラビリティの違いは特定の猫の相対的抵抗性に関与していないようだ
結論として、目標SBP<160mmHgに達するために高い量のアムロジピンを必要とする猫は、高血圧の診断時に高いSBPと血漿カリウム濃度の低さを持っている。 SBPの低下で測定される臨床効果は、血漿アムロジピン濃度および高血圧来院時のSBPと相関がある。 来院時の血圧が高い猫には、アムロジピンの開始用量を多くすることで効果が得られる可能性がある。 本研究のデータに基づくと、診断時のSBPが200mmHg以上の猫の全身性高血圧の治療には、アムロジピン1.25mgの投与が考慮されるかもしれない。 今後、反応の良い猫と反応の悪い猫で、高血圧を引き起こす病態生理学的メカニズムに違いがあるかどうかを調査する必要がある
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