Frontiers｜The Lateral Prefrontal Cortex and Selection/Inhibition in ADHD｜Human Neuroscience

Introduction

我々の研究室の以前の論文（Shalom、2009）は、神経認知処理は3つのレベルに分けることができると主張していた。 (1)一次的な認知、感情、感覚運動処理を含む基本レベル。例えば、予期しない大きな音を聴覚・感覚系で知覚すると、恐怖（心拍が速くなるなど）などの生理的情動反応が引き起こされる。 (2）統合レベル：基本レベルのすべての一次プロセスの出力を結合し、グローバルで首尾一貫した意味、経験、または行動を形成するものである。例えば、恐怖の情動反応を構成する様々な一次的要素の心的表象は、「怖い」という意識的な感覚をもたらす。 (3）論理レベル。基本レベルから抽象的な論理ルール（if-thenルール）を形成し（例：「心拍が速く、冷や汗が出たら、怖いかもしれない」）、選択と抑制（例：感情衝動の制御）にも関与している。この3レベルのアーキテクチャは、感情、記憶、感覚・知覚、運動の4つの一般的な心理領域に適用された。 Shalom（2009）は、2番目の統合的レベルに注目し、その4つの心理領域との関連性を明らかにした。また、これらの4種類の統合は、内側前頭前野の4つの異なる下位領域によって支えられていると主張した。さらに、これらの4種類の統合は、前頭前野内側のBA11（知覚）、BA10（記憶）、BA9（感情）、BA8（運動）の4つの異なる下位領域によって担われていることも論じた。最後に、ASD（自閉症スペクトラム障害）に共通する障害の背景には、これらのBA領域の選択的欠損と、この種の統合的プロセスがあることを示す証拠を提示した。

今回のレビューでは、外側前頭前野（LPFC）についても同様の分析を試み、関連する内側前頭前野からその外側の対応する領域：外側BA 11/BA 47（知覚）、外側BA 10/BA 46（記憶）、外側BA 9（情動）、外側BA 8（運動）（図1）、（Beckmannら（2009）における前帯状のクラスター1、2、3、4の区別と同様）にシフトしています。これらのBA領域における選択的非定型性と、これら4つの認知領域における選択／抑制プロセスの選択的欠陥が、ADHD（注意欠陥多動性障害）に共通するいくつかの障害、例えば運動反応の抑制困難（例えば…）に関与しているという証拠がもたらされました。 inability to inhibit inappropriate movements）、知覚的集中（例：inability to ignore distraction）、感情的反応（例：inability to control urges）（Barkley, 1997; Nigg, 1999）。論文の主な解剖学的仮説のグラフィックな要約。青が運動処理、緑が情動、オレンジが記憶、赤が感覚・知覚。

知覚

知覚選択・抑制と外側BA11/47

知覚選択・抑制はLPFC内のBA11/47の外側部分を含む神経ネットワークによってサポートされているという証拠が存在する。 Zsugaら（2016）が提案したモデルでは，タスク要件に応じた視覚刺激の選択に眼窩前頭皮質（OFC）が大きな役割を果たすことが示唆されている。具体的には，OFCの内側部分が環境とその文脈からの刺激に関する情報の統合と分類に中心的役割を果たし，OFCの外側部分が利用できる刺激のタスク固有の値に応じて選択パラメータの割り当てと更新に関与しているとするものであった。この主張を裏付けるように、ある研究において、Howard and Kahnt（2017）は、BA 11の外側部分が嗅覚刺激の目標指向値のエンコーディングに関与していることを示した。彼らは、空腹の参加者に2つの好みの食べ物の匂いを提示し、1つの匂いを嗅ぐか、もう1つの匂いを嗅ぐかを選択させた。その後、参加者に2つの食べ物のうち1つを食べさせ、もう一度2つの匂いのどちらかを選ばせた。飽和していないにおいへの嗜好の変化は、BA11/47の外側部分の活動の変化として反映された。さらに、外側BA11/47が無関係な刺激の拒絶に関与していることが示されている（Kaufman et al., 2016）。

外側BA11/47は、ワーキングメモリにおける視覚刺激の維持や視覚選択の誘導にも関与していることが示されている。 Sotoら(2007)は、プライムを用いた視覚選択において、プライムを1回または2回表示する2つの条件を比較した研究がある。プライムが2回表示された場合、外側BA11/47の活性化は大きかったが、同様の刺激が受動的に2回繰り返された場合（視覚的選択段階がなく、したがって課題関連性もない）、活性化の減少が認められた。

最後に、Price（2007）によると、外側BA11は感覚軌道ネットワークの一部である。

ADHDと視覚選択および抑制

ADHDの子どもや大人には、無関係な視覚刺激や聴覚刺激の抑制に問題があるというエビデンスもある。例えば，ADHDの成人は，背景の騒音を無視しながら想起課題をこなすよう求められたとき，対照群よりも干渉効果（すなわち，無関係な刺激の抑制に問題がある）を示した（Pelletierら，2016）。さらに、無関係な音がある条件下での課題パフォーマンスと、臨床症状尺度で患者が報告した注意症状の程度との間に正の相関が見られました。別の研究では、ADHDとコントロールの成人に、運転中に電話で会話をするよう求めました。 ADHDグループは、対照群と比較して、無音条件よりも電話会話条件での運転スキルが有意に劣っていることが示された（Reimer et al.、2010）。他の研究でも、ADHDの人の視覚抑制が弱いことが示されている。例えば、Forsterら（2014）およびForsterとLavie（2016）は、ADHD成人は、無関係だが顕著な漫画のキャラクターが画面上に存在すると、文字検索課題の実行速度が、対照群よりも大きく低下することを見出した。関連して、ストループ干渉課題は、参加者が視覚刺激の特定の次元に注目する一方で、別の次元を無視することを要求します。研究では、ADHDの子どもは対照群よりもストループ干渉条件の成績が悪く（Sørensenら、2014）、その成績は不注意や多動症状と相関することがわかった（池田ら、2013）＜4637＞＜4138＞ADHD、視覚選択・抑制と外側BA 11/47＜9528＞＜6081＞さらに、いくつかの研究ではADHDの人が視覚選択・抑制課題を行う際に外側BA 11/47に非定型な活性化の具体的根拠が見出された。辻本ら（2013）は，ADHDのある子どもとない子どもに，注意散漫がある場合とない場合のワーキングメモリ課題を行わせた。 ADHDの参加者は、特に注意散漫下での行動成績が有意に悪く、対照群に比べて外側BA11/47の活性化レベルが有意に高いことが示された。別の研究において、Yasumuraら（2014）は、ADHD児と対照児をストループ干渉条件と逆ストループ干渉条件の両方でテストし、どちらの条件でもADHD児の方がパフォーマンスが悪く、そのパフォーマンスが外側BA47の活動と相関することを明らかにしました。また、顕著であるが無関係なディストラクターが時間推定課題中に提示された別の研究では、ディストラクターはADHDの参加者を対照群と同程度に支援したが、ディストラクターの出現に伴う外側BA11の活性化は有意に大きいことが明らかになった（Pretus et al, 2016）。

記憶

記憶の選択と抑制と外側BA10/46

BA10/46がエピソード記憶機能に従事していることは一概には言えないが、記憶情報の選択と抑制におけるBA10/46の役割を支持する多くの証拠が存在する。例えば、Kim（2011）は、記憶と忘却を比較した74の研究を分析し、BA46の前頭部、側面のBA10との接合部付近で最も多くの研究が重なっていることを見いだした。その後、Kim（2013）は、新旧のアイテム（つまり、ヒットと正解の拒否）に焦点を当てた70件の研究のメタ分析を行いました。その結果、新>旧比較では、左外側前頭前野の中央部に広がる賦活が得られることがわかりました。しかし、ソースメモリ研究では、学習段階から目標項目だけでなく、その項目に関連する追加的な詳細情報を取り出すことが要求される（すなわち、, Gilbertら(2006)は、BA10に着目して104の研究を分析し、BA10の外側を含む研究の大半はワーキングメモリとエピソード記憶の検索をテストし、BA10の内側を含む研究はメンタライジング（すなわち、。また、Cohenら（2014）は、ある単語が他の単語よりも価値が高い単語リストを参加者に提示し、エンコード中に価値の低いものよりも価値の高いものを選択しようとするように促す価値指向的記憶課題を採用した。

ADHD と記憶の選択と抑制

ADHDでは、記憶情報の選択と抑制が困難であるという証拠を発見した研究がいくつかある。例えば、Pollakら(2007)の研究では、ADHDのある大人とない大人が、5つの単語リストを記憶し、8回に分けて思い出すという難しいリスト学習課題を行った。その結果、ADHDの参加者は二重想起や侵入エラー（間違ったリストの単語を想起すること）が多く、これは課題と無関係な項目の想起を抑制することが困難であることを示す例であった。同様の研究で、SolimanとElfar（2017）は、ADHDのある大人とない大人に8つのリストを学習させ、その後認識タスクを提示しました。 ADHDグループは、正しく認識した単語が少なく、偽陽性反応（学習していない項目を誤って選択すること）が多く、自分の間違いに自信がありました。別の研究では、Castelら(2011)は、ADHDのある子どもとない子どもに、上記の価値指向的な記憶パラダイムを行わせました。その結果、ADHDの子どもは対照群と同じくらい多くの項目を思い出したが、どの項目を思い出すかを選択する能力は低かった。

ADHD, Memory Selection, and Inhibition and Lateral BA 10/46

文献検索では、ADHDの記憶機能の選択または抑制を評価した神経画像研究は1つしか見つからなかった。 Depueら（2010）による研究では，ADHDの有無にかかわらず，成人に顔と絵のペアの関係を習得するまで教え込んだ。その後、顔の写真を見せ、関連する写真を思い浮かべるか、関連する画像を意識に浮かばないようにするよう求められた。その結果、ADHDの参加者は、「考えない」条件と「考える」条件を比較すると、対照群よりも外側BA10の活性化が少なかった。

感情

感情の選択と抑制と外側BA9

感情調節（特定の感情の抑制と他の感情の選択）と外側BA9の関係については、多くの証拠がそれを裏付けている。例えば，Hallamら（2014）の研究では，参加者は感情を誘発する映画を鑑賞し，自分の感情反応を抑制するか再評価するか，あるいは単に映画を見るかのいずれかを要求された。その結果、受動的な条件と比較して再評価と抑制の両方が外側BA 9の活性化を示した。同様に、PTSDの人と対照者の絵の再評価と受動的な視聴を比較した研究が2つある。どちらの研究でも、再評価条件では外側BA9がより活性化されたが、PTSDの人ではその程度が低いことがわかった（Xiong et al.2013; Rabinak et al.2014）

さらに、感情調節を評価するfMRI研究については2種類のメタアナリシスで検討された。 Buhleら（2014）は、否定的な感情のダウンコントロールを含む再評価が一貫して外側BA 9を活性化することを見出し、Frankら（2014）は、そのような再評価が外側BA 9の大きな活性化と扁桃体の活性化の減少を伴うことを見出した。

ADHDと感情の選択と抑制

いくつかの研究ではADHDの子どもで感情の調節障害が見出されている。例えば、ADHDの子どもは、典型的な発達（TD）の子どもに比べて、感情を抑えるのが難しいという研究結果がいくつかあります。例えば、ある研究では、子どもたちは、半分が感情を隠すように要求され、半分が隠さないように要求される仲間内競争課題を受けました。素朴な審査員による評価では、ADHDの子どもは、同世代の子どもよりも感情を隠すことができなかったという結果が出ています(Walcott and Landau, 2004)。さらに、感情ストループ課題におけるADHDの子どものパフォーマンスを評価した研究では、ADHDの子どもは、怒りや欲求不満の顔への反応を抑制するのが難しいことがわかった（Yarmolovsky et al.、2016）

さらに、Graziano and Garcia（2016）が行ったADHDの感情調節のメタ分析では、次の4領域、すなわち認識（i.e, 自分だけでなく他者の感情を処理し推論する能力）、反応性（＝自分の感情覚醒の閾値、強度、持続時間）、調節（＝適応的機能を促進する柔軟な方法で感情反応性に効果的に対応すること）、共感（＝他者の感情状態を体験する能力および／または他者の立場への関心を表明すること）である。その結果、ADHDの集団では4つの領域すべてが非典型的であるように見えるが、最も顕著な欠陥は反応と調節の領域で生じることがわかった。つまり、（特に）ADHDの子どもは、嫌悪的な状況に対してより早く、より激しく、より長い時間反応する傾向があり、その感情を調節しようとしてもあまりできないのである。例えば、Passarottiら(2010a)の研究では、双極性障害の子ども、ADHDの子ども、年齢をマッチさせた対照群が、感情価ストループ課題を行いました。この課題では、ポジティブ、ニュートラル、ネガティブな単語が提示され、参加者はその意味を無視して、単語の色に従って反応することが求められた。その結果、双極性障害群では肯定的な言葉を無視することが困難であり、ADHD群では否定的な言葉を無視することが困難であることが示された。興味深いことに、外側BA9の活性化は、成功した課題条件、すなわち、双極性障害群では否定的な単語に対して、ADHD群では肯定的な単語に対して、より顕著であった。さらに、ストループに基づく情動課題において、Hwangら（2015）は、ADHDのある子どもとない子どもに、ポジティブ、ニュートラル、ネガティブのいずれかの絵を見せた後に、数字ストループ課題を行わせた。行動データは異なる感情条件間の有意差を示さなかったが、彼らはADHDの子どもは課題を行う際に外側BA9をより活用できないことを発見し、この特性はConnerの親スケールで測定される症状の重症度とも相関していた。運動抑制の最も一般的な指標はStop Signal Task（SST）で、参加者は刺激が提示されたときにキーを押すことを求められるが、その刺激の後にすぐに信号がある場合はそのキーを押すことを控えるというものである。キー押下の抑制には、外側BA8の活性化が関与することが研究で示されています（Matthewsら, 2005; Smithら, 2013; Hughesら, 2014）。また、運動反応の選択に注意が必要なときや葛藤があるときにも、外側BA8が特異的に活性化することが示されている。例えば、Enriquez-Geppertら(2013)は、画面に刺激が現れたらキーを押すように被験者に指示しましたが、一部の試行で反応キーが変わりました。実験者は、応答キーが異なる試行で、外側BA8が特異的に活性化することを見出した。同様に、Lenartowiczら(2011)は、go/no-go課題を用い、数回の練習の後、それまでのgo信号がno-go信号になるように刺激を変化させた（より抑制が必要となる）。彼らは、そのような試行で外側BA8が特異的に活性化することを見いだした。同様の研究でAlbaresら（2014）は、go/no-go課題のバージョンを使用し、goとno-go刺激の前にプライムが提示された。しかし、緑色の光はゴー刺激が続くことを示し、赤色の光はゴー刺激、ノーゴー刺激、全く刺激のない3つの条件のいずれかが発生する可能性があることを意味しました。研究者らは、赤信号の条件では緑信号よりも複雑な運動計画が行われると推論し、その条件では確かに外側BA8がより活発であることを見いだした。これまでの多くの研究が，ADHDの子ども，青年，成人は，異なるバージョンの停止信号課題でより低いパフォーマンスを示すこと（例えば，Rubiaら，1998；Leeら，2016；Bialystokら，2017；Dekkersら，2017），ADHDの子どもが適切に投薬され有効強化を使って動機付けられると，これらの差がなくなる場合があること（Roschら，2016），を示している。さらに、Crosbieら（2013）による非常に大規模な研究では、SSTを実施した16,000人以上の一般の子どもたちを対象にADHDの症状が測定されました。その結果、ADHDの特性スコアが大きい人は、反応抑制が悪く、反応潜時が遅く、変動が大きいことがわかり、また、この傾向は遺伝性が高いことがわかりました。同様に、Aldersonら（2007）は、ADHD児とSSTに焦点を当てたメタ分析を行い、ADHD群では平均応答時間が長く、応答変動が大きく、停止信号応答時間が長いことを明らかにした。例えば，2つの別々のメタアナリシスでは，ADHDの子どもや成人における運動抑制を評価するfMRI研究を調査している（Hartら，2013；Rubiaら，2013）。どちらのメタアナリシスでも、外側BA 8の低活性化が運動抑制の測定と関連していることがわかり、Rubiaら（2013）による研究では、メチルフェニデートが外側BA 8の活性化を増加させ、運動課題の成績向上と関連していることもわかった。また、異なるバージョンのSSTやgo/no-go課題を用いた研究では、単純no-go条件（Passarottiら、2010b；Mulliganら、2011）、エラーが起こる瞬間（Spinelliら、2011）、および刺激が提示されたときにボタンを押すかどうかを選ぶ自由選択条件（Karchら、2011）の際にADHD群では外側BA8の活動が少ないことがわかった。 4637>

まとめ

本論文では、前頭前野の外側が運動、感情、記憶、知覚・感覚情報の抑制、選択、操作に関与しているという証拠を提示し、この機能は、雑念を無視する、記憶から特定の情報を選択・取り出す、感情状態を特定・調整する、状況に適した運動反応を計画するなど日常生活で有用であるとしています。このモデルを用いて、ADHDの人が遭遇する課題を分類し、選択／抑制における異なるタイプの困難を外側前頭前野の異なるサブエリアに関連付けた。

利益相反声明

著者は、潜在的な利益相反と解釈される商業的または金銭的関係がない状態で研究が行われたことを宣言している

Albares, M…, Lio, G., Criaud, M., Anton, J. L., Desmurget, M., and Boulinguez, P. (2014). 背内側前頭皮質は不確実な文脈における自動的な運動抑制を媒介する：fMRIとEEGの複合研究からのエビデンス。 Hum. Brain Mapp. 35, 5517-5531. doi: 10.1002/hbm.22567