はじめに
妊娠性肝内胆汁うっ滞症（ICP）は、そう痒症および胆汁うっ滞を特徴とする妊娠性の肝疾患です。 通常、妊娠第2期または第3期に発症し、出産後に治癒する。 妊娠と胆汁うっ滞の関連については、1883年にAhlfeld1が、その後1937年にEppinger2が初めて記述している。 しかし、1950年代になってから、この病態の臨床的特徴を詳細に記述した出版物が出回り始めた。 妊娠後期黄疸、妊娠再発黄疸、産科性胆汁うっ滞など、さまざまな病名が提唱されています。 現在、ICDという用語が最も広く使われています。 発症率
ICDの発症率は、調査した地域によって異なり、米国、アジア、オーストラリアでは妊娠10,000件のうち1～2件と低く、欧州では妊娠10,000件のうち10～200件と高くなっています3,4。 3,4 これらの変異は、異なる民族間の感受性の違いを反映していると考えられます。 最も発生率が高いのはチリとボリビアで、妊娠の5〜15％、特にアウラカン・インディアン（24％）、またスカンジナビアとバルト諸国（1〜2％）4〜6で見られる。 スウェーデンやチリなど一部の国では、11月に発生率が高くなるなど、季節的な影響まで記述されています。 これは、あまり知られていない環境要因の影響を示唆しています5,7。
家族性の要素もあり、罹患者の姉妹の発症リスクは12倍と報告されている8.
病原性
ICDの病因はまだ完全には解明されていない。 1399> 遺伝的要因
ICDの発症における遺伝的要因の関与は、いくつかの確立された現象によって裏付けられている。 チリやボリビアの特定の民族に多く見られること、再発しやすいこと8,11、プロゲステロンの影響を受けやすいこと（下記参照）などが挙げられます。 正常な胆汁分泌は、肝細胞および胆管細胞の一連の膜輸送系が完全であることに依存している（表1）6,12,13）。 3大胆汁脂質（胆汁酸、ホスファチジルコリン、コレステロール）は、肝細胞の管状膜を越えて胆汁中に輸送されるが、ATP結合カセット（ABC）トランスポーターと呼ばれるアデノシン3リン酸（ATP）依存性のポンプが介在している14。 主なトランスポーターは、ホスファチジルコリン（主要なリン脂質）の肝口蓋膜の移動に関与するABCB4（旧称：多剤耐性遺伝子3、MDR3）15と、共役胆汁酸の輸送に関与する主管胆汁酸輸送ポンプABCB11（旧称：BSEP）16の2種類である（図1参照）。 ほぼ10年前、妊娠中に胆汁うっ滞を起こした女性がいた血縁関係のある大家族で、ABCB4遺伝子のヘテロ接合状態の最初の突然変異が報告された17,18。 その後、複数の研究によりABCB4遺伝子の病態への関与が確認され、異なる地域のICD患者において10以上のヘテロ接合性変異が報告されている18,19-24。 研究により、特定の遺伝パターンや、この疾患と組織適合性連鎖系（HLA）との関連は確認されていない。
図1.HLA(Histocompatibility) 機能が確立されているABCトランスポーターは、左のカニクイザル膜に示されている。 右側のカナル膜はABCG5とABCG8のヘテロダイマーを示している。 (Oude Elferinkより引用)
ホルモン因子
-エストロゲン。 これらは、臨床的および実験的な条件下で胆汁うっ滞の原因として知られており、ICDにおけるその病原的役割は非常に高いと考えられる25。 ICDは、血清エストロゲン濃度が最も高くなる妊娠第3期に主に発生します。 さらに、この疾患は双胎妊娠や多胎妊娠でより頻度が高く、非多胎妊娠に比べて循環エストロゲン値が高くなることが知られています26。 26 また、過去に塞栓時のICDを経験した非妊婦にエストロゲン（主にエチニルエストラジオール）を投与すると、実験的に胆汁うっ滞が誘発されることが示されている-27,28。 一部の患者は、エストロゲンの胆汁酸の影響を受けやすい、またはエストロゲン代謝における特定の遺伝的に決定された欠陥を持っているかもしれません25。
TABLE I. 一次胆汁形成に関与するトランスポーター
-プロゲステロン。 また、ICDはプロゲステロン代謝の変化と関連している可能性があり、プロゲステロン投与が本疾患のリスクファクターとなる可能性があります29-31。 遺伝的素因を持つICD患者の中には、硫酸化プロゲステロン代謝物のレベルが高く、おそらく代謝の変化による枯渇プロセスの増加に関連していると思われる。 これらの代謝物は、これらの化合物の胆汁性排泄に使用される肝トランスポーター系を飽和させる可能性がある。 ある研究では、妊娠第3期におけるプロゲステロン（900～1,200mg/日）の経口投与は、胆汁酸およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）の上昇と関連していることが示された31。 ICDを持つフランス人女性50人を対象としたBackらによる別の研究32では、64％（32人）が早産予防のためにプロゲステロンの経口投与を受けていることが示された。 これらの研究結果は、ICDの既往がある女性にはプロゲステロン治療を避けるべきであり、妊娠中に胆汁うっ滞が起こった場合は直ちに薬を中止すべきであることを示唆している。
環境要因
ICDのいくつかの特徴は、遺伝的要因に加えて、一つ以上の外因性または環境要因がこの病気に関与しているはずであると示唆している。 このように、ICDの再発は多胎妊娠の女性ではよくあること（45-70％）ですが、一貫して起こるわけではありません30,33。 30,33 さらに、初回妊娠時に本疾患に罹患した患者の再発リスクは高いが、一部の女性では無症状妊娠後に本疾患が出現することがある34。 34 さらに、ICDの臨床的および生化学的発現は、単一の妊娠中に変動することがあり、その後の妊娠でも変動することがある。 最後に、前述のように、ICDの発生率には季節変動があり、スウェーデンやフィンランドでは冬季に頻度が高いことが報告されており7,37、スウェーデンやチリでは近年発生率の低下が観察されている7,33。
その他の関与因子
最近の研究では、Reyesら38がICDの病態生理における栄養因子の影響を評価し、セレン不足はこの病気の発生における共同因子として考えられると記述している。 このチリのグループは、ごく最近、別の病因として腸管透過性の亢進を説明する論文を発表している39 。 著者らは、ICDの妊婦20名を対象に、標準的な経口過負荷後の尿中スクロース排泄量および尿中ラクチュロース/マ-ニトール比を測定することにより腸管透過性を評価し、正常妊婦22名および非妊婦29名の結果と比較した。 腸管透過性はICDの妊婦で他の群に比べ有意に高かった（p
ICDの主症状はそう痒症で、検査値異常に先行することがある40）。 通常、妊娠第3期、30週以降に現れるが、時にはもっと早く、6週目から始まることもある41,42。 41,42 そう痒症は、主に手のひらや足の裏に現れるが、体幹、手足、まぶた、ひどい場合には口腔内にまで及ぶことがある。 また、夜間には悪化し、睡眠の質が損なわれます。 右季肋部の腹痛、吐き気、嘔吐はまれです。 同様に、脳症やその他の肝不全の徴候は珍しく、その存在は他の原因の肝疾患を警告するものである。 身体検査は非特異的であるが、時にそう痒症による引っ掻き病変を示すことがある。 黄疸は10-15%の症例で発生し30 、そう痒症の発症から約2週間後に現れ、出産後1-40日以内に急速に消失する。 1399> 検査データ
酵素法で測定した空腹時血清総胆汁酸濃度は、正常な妊婦または非妊婦にみられる濃度（> 10μmol/l）と比較してICDでは上昇し、最初で唯一の分析異常となることがある32,33,43。 コール酸が他のチェノデオキシコール酸よりも増加しているため、コール酸／チェノデオキシコール酸の比率がICD44を持たない妊婦に比べ増加しています。 実際、発症前の最も感度の高い予測因子は、血清コール酸値の上昇またはコール酸/チェノデオキシコール酸比> 145である。 その他の非特異的な検査所見は、胆汁うっ滞を反映した変化である。 総ビリルビンは中等度に上昇する（46.0％）。 このような場合、急性Budd-Chiari症候群に続発するウイルス性肝炎や虚血性肝炎との鑑別診断が必要である。 最後に、プロトロンビン時間は通常正常であるが、胆汁うっ滞によるビタミンK欠乏症やコレスチラミンなどの胆汁酸キレート剤の使用により変化することがある47>
診断
ほとんどの女性は妊娠第2期または第3期に診断される。 ICDの診断は、胆汁酸（> 10μmol/l）および/またはトランスアミナーゼの上昇に伴うそう痒症の存在と、同様の症状を引き起こす可能性のある疾患の不在に基づいて行われます。 痒みという主要な症状は、HELLP症候群や子癇前症など、同様の検査データを示す他のタイプの肝疾患とICDを区別するのに役立ちます。 また、出産後に痒みと生化学的変化が完全に消失することは、ICDの診断を確定するために極めて重要である。 腹部超音波検査では、肝実質が正常で、胆管も非拡張である。 肝生検は、診断を確定するための例外的な場合にのみ必要です。 病理組織学的所見としては、肝細胞や管腔、特に中心小胞部での胆汁色素の存在が最も多く、門脈腔での炎症性浸潤やKüpffer細胞の過形成はほとんど認められない。
特に胆汁性成分を伴うウイルス性、薬剤性の急性肝炎の場合は鑑別診断を行う必要があります。 黄疸がない場合、妊娠性ヘルペス、疱疹状膿痂疹、妊娠性丘疹性皮膚炎およびそう痒性毛包炎など、原発性皮膚そう痒症の他の原因を除外し、皮膚科医に相談する必要がある48>
EVOLUTION母体の予後
妊娠末期の数週間、そう痒症の重症度および生化学変化は異なる場合があります。 胆汁うっ滞がひどい場合は、脂漏が起こり、脂溶性ビタミンの吸収不良によりビタミンK欠乏症になることがあります。 コレスチラミンなどの陰イオン交換樹脂の投与により悪化する場合があります。 これは、産後出血のリスクと低プロトロンビン血症を修正する必要性から重要である。 ICDでは母体の予後は良好である。 痒みは出産直後に改善し、通常は数日以内に完全に消失しますが、例外的にさらに数週間持続することもあります。 生化学的変化も出産後1ヶ月以内に正常化する35,36。 35,36 ICDは授乳を禁忌とするものではありません。 ICDを発症した母親は、その後の妊娠で、60-70％の症例で、重症度の異なる胆汁うっ滞を再発する可能性があります。 コレステロール結石による胆石症のリスクは2～7倍高い3,5,49
。 これらの関連性を除けば、これまでICDは母体に重大な肝・胆道系の後遺症はないと考えられていた。 しかし、ごく最近、この考えを覆す論文が発表された。 Ropponenら50は、このレトロスペクティブケースコントロール研究で、21,008人の女性コホートにおいて肝胆膵疾患のリスクを評価した。1972年から2000年の間にICDの病歴を持つ10,504人（ケース）と、正常妊娠の10,504人（コントロール）がいた。 その結果、ICDを持つ女性では、非アルコール性肝硬変、胆石、胆嚢炎、非アルコール性膵炎の発生率が対照群と比較して有意に高いことが示されました。 著者らは、ICD患者の中には肝硬変やその他の重篤な慢性疾患を発症する危険性があり、そのため経過を観察する必要があると結論付けている。 ICDの既往のある女性に経口避妊薬を投与すると、そう痒症を引き起こすことがありますが、胆汁うっ滞の再発はほとんどないため、肝プロファイルの正常化後に低用量のエストロゲン避妊を開始することができます。 しかし、治療開始後3-6ヶ月は肝機能検査のフォローアップが必要です。
胎児予後
母体に対する予後が良好なのとは対照的に、ICDは胎児に大きなリスクを伴います5,32。 主な合併症は、未熟児、胎児苦痛、羊水のメコニウム染色、子宮内死亡などです。 未熟児の発生率は研究によって大きく異なり（6-60％）、ICD32 の女性に見られる高い多胎妊娠率を反映していることもある。 ICD51の母親から生まれた61人の子供のシリーズでは、未熟児の発生率は多胎妊娠で100％、非多胎妊娠で41％であった。 3人の乳児（5％）が死亡した。 未熟児のリスクは、妊娠年齢とそう痒症の発症に逆相関するようです。 死産は妊娠臨月前に起こることは稀で51、その発生率は研究により低い（症例の0.4-1.6％）5,32,43,52である。 この現象の原因は不明であり、新生児の体重が妊娠年齢に応じたものであることから、母体症状の重さ、子宮内低酸素症の従来の兆候や慢性胎盤不全とは関係がないとされています7。 ICDにおける胎児サーベイランスの理想的な方法はない。 産科医によっては、ノンストレステストや生物物理学的なモニタリングを推奨しているところもあります。 しかし、死産リスクを真に予測できる根拠はない40,53。 ICDにおける胎児サーベイランスのための血清総胆汁酸濃度測定の仮説的有用性が示唆されている52,54。 ICDを持つ693人の女性の研究では、他の危険因子を制御した後でも、胎児合併症（早産、窒息性イベント、羊水、胎盤、膜のメコニウム染色と定義）の可能性は胆汁酸濃度と直接関係していた52。 この研究では、胆汁酸値がµ 40 µmol/lになるまで、胎児合併症は観察されなかった。 しかし、このカットオフポイントの安全性を判断するためには、これらの結果の検証が必要である。 さらに、この判定には基準検査室でも数日かかるため、即時のリスク層別化には実用的でない。
治療法
ICDの治療には、複数の薬剤が使用されている。 薬物治療の目標は、母体の症状（特にそう痒症）を軽減し、母体と胎児の両方の合併症を予防することです。 多くの場合、妊娠後期に発症するため、早期（1〜2週間）に効果が得られ、母体や新生児に悪影響がない治療法が理想的です。 現在、これらの条件をすべて満たす医薬品はありません。 そう痒症の治療に抗ヒスタミン剤（ヒドロキシジンなど）やベンゾジアゼピン系薬剤を使用しても、症状の緩和はほとんどなく、生化学的変化の改善や胎児の予後にも変化はありません。 さらに、抗ヒスタミン剤は早産児の呼吸困難を悪化させる可能性があります。 低用量フェノバルビタール（2～5mg/kg）は、50％の患者でそう痒症の強さを改善するが、生化学的胆汁うっ滞に対する効果は様々である4,5,55。 デキサメタゾンは、胎盤エストロゲン産生を抑制し、12mg/日を1週間投与することにより、そう痒症の軽減と血漿胆汁酸濃度の低下が認められた試験もある。 しかし、これらの結果は、他の研究において再現されていない56,57。 より最近の対照研究58 では、デキサメタゾンは、そう痒症やALT値を改善せず、ビリルビンと胆汁酸を減少させる効果は、ウルソデオキシコール酸（UDCA）に劣るものでした。 コレスチラミン（8-16 g/日）は陰イオン交換樹脂で、腸内で胆汁酸と結合し、回腸吸収を抑え、糞便中への排泄を増加させます。 治療は低用量から開始し、徐々に増量する必要があります。 利用可能なエビデンスによると、母親の掻痒感を軽減するものの、その効果は限定的であり、生化学的パラメータや胎児の転帰を改善するものではありません5,59。 5,59 さらに、コレスチラミンは脂肪肝を引き起こし、ビタミン K 欠乏症を悪化させ、凝固障害や場合によっては胎児脳出血のリスクを伴うため、母体や胎児の予後を悪化させる可能性があります。 従って、長期投与する場合は、母体の凝固状態を観察し、必要に応じてビタミンKを非経口投与すること。 後述するように、対照試験でその有効性はUDCAより劣ることが示されています。 グルタチオン前駆体であるS-アデノシル・メチオニン（SAMe）の有効性については、議論の余地がある41,42。 41,42 最初の研究で、ラットモデルでエストロゲン誘発性胆汁うっ滞を回復させることが示され、ヒトでの使用につながった。 その作用機序は、エチニルエストラジオールによる胆汁の流れの阻害を抑え、胆汁酸の硫酸化を高めて解毒を図るというものです。 最初の非対照シリーズでは、ICD の女性 18 名に SAMe（800mg/日）を 20 日間静脈内投与したところ、臨床的および生化学的な改善が見られた61。 しかし、18名の患者を対象とした小規模な対照試験62 を含む、その後のいくつかの研究では、これらの結果を再現できていない。 SAMeとUDCAを比較した対照試験では、痒みの軽減にはどちらも同等の効果があるが、胆汁酸濃度およびその他の肝生化学検査の改善にはUDCAの方が有意に効果的であると結論付けられている63。 UDCAは、肝細胞膜に中程度の細胞毒性を有するリトコール酸に代わって胆汁酸組成を改変し、コール酸およびチェノデオキシコール酸の取り込みを低下させる第三胆汁酸である。 また、UDCAは胆汁の流れを良くし、原発性胆汁性肝硬変などの慢性胆汁性疾患における掻痒感の緩和や肝機能検査の改善に使用されています。 ICDにおける初期の研究および対照試験では、UDCAが母親や子供に悪影響を及ぼすことなく、そう痒症や生化学的パラメーターを改善することが示されています28,62。 最近の試験では、84名の症候性患者を対象に、UDCA（8-10mg/kg/日）またはコレスチラミン（8g/日）を14日間投与する群に無作為に振り分けられた64。 妊娠約31-32週でそう痒症の発症、妊娠約34週で治療を開始した。 UDCA投与群では、痒みの改善度が有意に高く、トランスアミナーゼと胆汁酸の血清レベルの低下も大きかった。 また、UDCAを投与した母親群では、出生児の正期産が有意に多くなっています。 UDCA投与群では副作用はなかったが、コレスチラミン投与群では12名に副作用（特に吐き気）が見られた。 2つ目の試験58では、UDCAとプラセボおよびdesametaxoneの有効性が比較されました。 ICD患者130名を対象に、UDCA（1g/日、3週間）、デキサメタゾン（12mg/日、1週間、2・3週目はプラセボ）、またはプラセボを3週間投与する群に無作為に割り付けられました。 UDCA の使用は、疾患の重症度に関係なく、いくつかの生化学的パラメータ（ALT、ビリルビン）の改善と関連していたが、痒みの改善と血清胆汁酸の顕著な減少は、重度の ICD 患者（投与時の胆汁酸が 40 μmol/l 以下）のみに観察された。 最後に、3 つ目の論文は、UDCA 治療に関連する周産期および長期予後に関する情報を提供した65 。出産前に少なくとも 3 週間 UDCA （15mg/kg/日）治療を受けた 32 例を 12 年間追跡して観察し、UDCA を受けていない 16 例の対照群と比較検討した。 UDCAによる治療は、そう痒症の改善、ビリルビン値、ALT値、胆汁酸塩値の低下、高出生体重、正期産の割合の増加と関連していた。母親がUDCAを受けた26人の子どもは1年と12年のフォローアップ後に再検査を受け、全員が健康であった。 炭、紫外線、局所軟化剤など、少人数の患者に対して行われる他の治療法は、効果が不明である。
産科管理
産科医と患者の主な目標は、妊娠を成功させることである。 胎児の予後は、早期診断と適切な管理によって改善されます。 これには、綿密な胎児モニタリング、胎児肺成熟時の陣痛誘発、胆汁酸低下薬の投与などが含まれます。 ある研究では、積極的な管理を行った場合の方が、日常的な管理を行った場合よりも周産期死亡率が低いことが示されている66。 妊娠を終了させるかどうかは、早期分娩に伴う未熟児のリスクと子宮内死亡のリスクとを比較して決定されなければならない。 出産時期は、患者の症状（主にそう痒症）、妊娠年齢、子宮頸管の状態などを考慮して決定する必要があります53,67。 ほとんどの患者さんにおいて、理想的な出産時期は38週前後と推定されます。 しかし、胆汁うっ滞がひどい場合（特に黄疸がある場合）、肺成熟が達成されていれば36週、または達成され次第、陣痛誘発を検討する必要がある5。 胎児突然死が起こりうること、そしてそのリスクを従来のモニタリングで予測することは困難であることは既に述べたとおりである5,43。