HIV感染者の梅毒にアモキシシリン＋プロベネシドの大量経口投与が高い有効性

概要

Background. 梅毒の治療にはbenzathine penicillin G（BPG）の筋肉内投与が広く用いられている。 しかし，国によってはBPGが入手できない場合がある。 本研究では，ヒト免疫不全ウイルス1型（HIV-1）患者の梅毒治療における高用量経口アモキシシリン＋プロベネシドの有効性と安全性を検討した＜849＞＜724＞。 このレトロスペクティブ観察研究では、アモキシシリン3g＋プロベネシドの経口投与を受けた梅毒のHIV感染男性患者286人（年齢中央値36歳、CD4数中央値389個/μL）が対象となった。 梅毒は，血清迅速血漿反応（RPR）力価≧8およびTreponema pallidum血球凝集反応陽性により診断された． 脳脊髄液検査で診断された神経梅毒の患者は除外した。 治療成功の定義は，RPR値が4倍以上低下した場合とした。 全体の治療効果は95.5％（95％信頼区間 , 92.4%-97.7%; 273/286例）であり，原発性，続発性，早期潜在性，後期潜在性，期間不明梅毒に対する有効性は93.5％であった。8％（95％ CI，68.1～99.8％；15/16），97.3％（95％ CI，92.9～99.2%；142/146），100％（95％ CI，90.5%～100％；37/37），85.7%（95％ CI，58.6%～96.4%；18/21），92.4%（95％ CI，81.9%～97.3%；61/66) と，それぞれ良好な有効性を示した。 投与期間は14～16日（49.7％）または28～30日（34.3％）が多く，有効率はそれぞれ94.4％（134/142）および95.9％（94/98）で，12カ月以内にRPR値が4倍以上減少した患者は，成功した患者の96.3％であった。 有害事象は28例（9.8％）に認められ，そのうち25例（89.3％）で治療が成功した。 腰椎穿刺を行った患者は6％のみであった＜849＞＜724＞結論 HIV-1感染患者における梅毒の治療において，アモキシシリン3g＋プロベネシドの経口投与の併用は，高い有効性と忍容性を有していた。

梅毒はTreponema pallidumによる一般的な性感染症で、近年、男性と性交渉を持つ男性（MSM）、特に資源の豊富な環境におけるヒト免疫不全ウイルス1型（HIV-1）感染者において梅毒の患者数が増加していると報告された 。 HIV-1感染者の梅毒に関する最近の研究では、梅毒はHIV-1 RNA量の増加およびCD4細胞数のわずかな減少に関連しており、梅毒がHIV-1感染のリスクを増加させる可能性があることが示唆されている。 さらに、HIV-1感染者では、HIV-1感染していない患者よりも神経梅毒への進行が早い可能性があり、HIV-1感染は神経梅毒の臨床症状を悪化させる可能性がある 。 以上の理由から，HIV感染者では梅毒の早期診断と治療が重要である。

初発梅毒，二次梅毒，早期潜在梅毒の治療には，その高い有効性と簡便さからBenzathine Penicillin G（BPG）筋注1回が広く用いられているが，筋注は痛みがあり，晩期潜在梅毒や期間不明梅毒では1週間間隔で計3回（通院3回）の注射が必要であった。 しかし，梅毒の治療における経口アモキシシリン＋プロベネシドの有効性と安全性に関するエビデンスはなく，1970年代から1980年代に発表された薬物動態学的研究が唯一のエビデンスである。

我々は、HIV-1感染患者における梅毒（神経梅毒を除く）の治療に対する高用量経口アモキシシリン（3g）＋プロベネシドの有効性と安全性について、観察的設定により調査した。

METHODS

患者および試験デザイン

国立国際医療研究センター（NCGM）AIDS臨床センターにおいて、梅毒の治療に対するアモキシシリン＋プロベネシド内服の有効性と安全性を検討するためにHIV-1感染者の後ろ向きコホート研究を実施した。 登録基準は、2000年1月から2014年6月までに当センターで梅毒と診断され、アモキシシリン＋プロベネシド3g経口投与による治療を開始したHIV-1感染者であった。 アモキシシリン3 gとプロベネシドの併用投与を受けた患者を、後者の投与量にかかわらずすべて対象とした。 梅毒の診断は，血清ラピッドプラズマレジン（RPR）力価≧8とT. pallidum hemagglutination（TPHA）陽性結果の双方に基づくものとした． 以下の除外基準を適用した． (1) 経過観察が行われていない者 (2) 脳脊髄液の所見から神経梅毒と診断された者，または眼・聴覚梅毒の者 (3) アモキシシリン3 g＋プロベネシド以外の抗生物質で治療を開始した者。 (4) 原発梅毒または続発梅毒に適合する臨床症状を有するが、RPR力価が5551>8未満の患者 (5) 梅毒治療開始後に再感染が疑われる患者（症状の有無を問わず、RPR力価が4倍以上低下後に4倍以上上昇）．

データ収集

梅毒治療時に以下のパラメータに関するデータを収集した：梅毒感染ステージ、年齢、性別、人種、HIV-1感染経路、抗レトロウイルス療法（ART）使用、梅毒治療歴、BおよびC肝炎感染状態、RPR価、CD4カウント、HIV-1 RNAロード。 梅毒の病期は、早期梅毒（原発性、続発性、早期潜伏梅毒を含む）と晩期梅毒（晩期潜伏梅毒、期間不明の梅毒を含む）に分類された。 早期潜伏梅毒は診断日から1年以内に感染が確認された無症候性梅毒、晩期潜伏梅毒は診断日から1年以上前に感染が確認された無症候性梅毒と定義された。 また，潜伏期間不明の梅毒は，早期潜伏梅毒と後期潜伏梅毒のいずれにも分類されない無症候性梅毒と定義した． アモキシシリンとプロベネシドの投与方法，治療期間，治療効果，治療中の有害事象，アモキシシリンからドキシサイクリンへの変更についてもカルテから収集した。 有害事象のうち，アモキシシリン投与後24時間以内の発熱および/または斑点状皮疹の急性増悪は，梅毒のJarisch-Herxheimer反応と定義し，薬剤関連有害事象とは見なさない。

梅毒の治療成功は，治療開始後24カ月以内にRPR価が4倍以上低下したことと定義された。 フォローアップの血清RPR価は、主治医の判断で検査した。 当院では初診時および再診時の血清検体を保存することに同意していただいているので、保存検体によるRPRデータも日常臨床のRPRデータを補完して治療効果や梅毒病期の判定に使用した。 RPRの測定にはRPRテスト「三光」（エーディア、東京都）を使用した。 本研究は、NCGMのヒト研究倫理委員会の承認を受け、ヘルシンキ宣言に示された原則に従って実施された。

統計解析

研究対象者を併用治療の結果によって成功群（梅毒の治療に成功した患者）と失敗群（治療の失敗）に分類し、成功群は梅毒の治療が成功した患者、失敗群は梅毒の治療が失敗した患者とした。 ベースラインの特性は、連続変数またはカテゴリ変数について、それぞれStudent t検定またはχ2検定（適切な場合はFisher exact検定）を用いて2群間で比較した。 治療失敗の危険因子を推定するため，単変量ロジスティック回帰モデルを構築した． 本研究では治療失敗群の患者数が少なかった（n = 13）ため，多変量解析は行わなかった。 統計学的有意性は，両側P値＜5551＞.05と定義した。 ロジスティック回帰分析には，95％信頼区間（CI）付きのオッズ比（OR）を使用した。 すべての統計解析はStata 11（Stata Corp, College Station, Texas）を用いて行った。

RESULTS

研究期間中に、403人のHIV-1感染者が梅毒と診断された。 本研究のために設定した包含・除外基準（図1）に基づいて117名の患者が研究から除外され，残りの286名の患者のデータが解析された。 すべての研究対象者は男性で、年齢の中央値は36歳（四分位範囲 , 30-42歳）であった。 彼らは、ほとんどがアジア人で、同性間の接触によってHIV-1に感染した。 CD4数の中央値は389cells/μL（IQR，276-538cells/μL），ART開始は156例（54.5％），梅毒の治療歴は170例（59.4％）であった． 初発梅毒，二次梅毒，初期潜伏梅毒，後期潜伏梅毒，期間不明梅毒と診断されたのは，それぞれ16人（5.6％），146人（51.0％），37人（12.9％），21人（7.3％）および66人（23.1％）であった。 さらに、199名（69.6％）が原発性梅毒、続発性梅毒、早期潜伏梅毒を含む早期梅毒に分類され、87名（30.4％）が後期潜伏梅毒と期間不明の梅毒を含む後期梅毒に分類された。

アモキシシリン3gとプロベネシドの経口投与でRPR値が4倍低下したため、273人（95.5%）で成功したと見なされた（成功グループ）。 治療失敗例（失敗群）は13例であったが，臨床的失敗を示すものはなかった。 ベースラインのHIV-1負荷量は成功群の方が失敗群より低く，ベースラインのCD4数は成功群の方が高かった． 治療開始前に腰椎穿刺による髄液検査が行われたのは，晩期梅毒患者13人を含む17人（5.9%）のみであり，17人全員において髄液中のTPHA陰性に基づき神経梅毒は否定された． 初発梅毒，二次梅毒，早期潜伏梅毒，後期潜伏梅毒，期間不明梅毒に対する治療効果はそれぞれ93.8％（95％CI，68.1～99.8％：15/16例），97.3％（95％CI，92.9～99.2％：142/146例），100％（95％CI，90.5～100％：37/37例），85.7％（95％CI，58.6～96.4％：18/21例）および92.4％（95％CI，81.9～97.3％：61/66例）となった（Table 1）…2． また，早期梅毒（原発性，続発性，早期潜伏梅毒を含む）および晩期梅毒（晩期潜伏梅毒，期間不明梅毒を含む）に対する治療効果はそれぞれ97.5％（95％CI，94.1～99.2％）および 90.8％（95％ CI，82.6～96.4％ ）であった。 治療期間は14～16日（49.7％）または28～30日（34.3％）が多く，有効率はそれぞれ94.4％（134/142）および95.9％（94/98）であった。 早期梅毒患者では，2週間投与と4週間投与の間で治療効果に差はなかった（107例中105例 vs 113例中109例；Fisher exact testによるP = 0.49）。 しかし，後期梅毒患者においては，2週間投与の方が4週間投与の患者よりも治療効果が低い傾向にあったが，その差は統計的に有意ではなかった（35例中29例 vs. 36例中34例 ; P = 0.15）。 アモキシシリンの経口投与回数は，主に1日3回（80.8％）で，有効率は96.1％（222/231例）であった。 プロベネシドの投与量は0.75 g/日が大半（60.1％），1.0 g/日（23.4％），1.5 g/日（13.3％）で，成功率はそれぞれ96.5％（166/172），92.5%（62/67 ），94.7%（36/38 ）だった（Table 2）． 治療が成功した患者の場合，治療後にRPR価の≧4倍低下を記録した期間の中央値は4カ月（IQR，3～6カ月），成功群の96.3％が12カ月以内にRPR価の≧4倍低下を達成した（図2）。 成功群と失敗群の追跡調査RPR回数の中央値はそれぞれ1（IQR, 1-2）、4（IQR, 2-6）であり、追跡調査RPRは成功群よりも失敗群でより頻繁に測定された（P < .001）。