Hypertension Risk Status and Effect of Caffeine on Blood Pressure

カフェインは世界で最も広く使われている薬理活性物質で、米国では成人の80％が200～300mg/日を摂取すると報告されています1。カフェインはコーヒー、お茶、ソフトドリンク、最近では、カフェインを含むボトルウォーターなどで消費されています。 カフェインは、コーヒー、紅茶、ソフトドリンク、そして最近ではカフェイン入りのボトルウォーターなどで摂取されています。カフェインが大衆に広く知られているのは、そのよく知られた血圧上昇作用が健康に影響を及ぼす可能性があるためです。 最近の対照臨床試験のメタアナリシスでは、日常的に消費するコーヒーカップと収縮期血圧（SBP）の上昇との間に、年齢とは無関係に正の関係があると報告されています2

我々の研究室やその他の研究により、カフェインは安静時や精神・運動ストレス時にSBPおよび拡張期血圧（DBP）を急性に上昇させると報告されています34567891011121314。 我々は、この圧効果は、心拍出量の増加ではなく、カフェインによる末梢血管抵抗の上昇に起因することを明らかにした。 高齢の男女を対象とした最近の外来研究では、24時間血圧において、正常血圧の禁酒者とコーヒー飲用者の間に差はなかったと報告されている。 しかし、高血圧患者では、薬の服用状況にかかわらず、外来血圧はコーヒー飲用者で上昇し、禁酒者で低下した15

高血圧におけるカフェインの効果を証明する一つの方法は、この病気のリスクレベルの異なる人に対するカフェインの昇圧効果を調べることである。 別の研究において，高リスクの正常血圧者，境界型高血圧者，未投与の軽症高血圧者において，家族歴が陰性で安静時血圧が正常値の低い正常血圧者と比較して，カフェインの効果が大きいことが報告されている31314。 そこで、我々は182人からなるデータベースを用い、高血圧の予防、検出、評価および治療に関する全米合同委員会（JNC VI）第6回報告書16の基準に従って、最適リスク群から診断済み高血圧群まで5つのリスク群に分類し、高血圧のリスクを比較した。

Methods

Overview

これらのデータを抽出した研究は、いくつかの点で異なっているが、すべてのメソッドのコアは共通しており、二重盲検プラセボクロスオーバーデザイン、カフェインの一定用量（3.3mg/kg、平均260mg/人）、31314または250mgの固定量（W.R. Lovallo, B.H. Sung, T.R. Hartley, T. Thomas, B.S. McKey, T.L. Whitsett, M.F. Wilson, unublished data, 1999）であった。 血圧は20分間の安静後と、カフェイン経口投与後45分から60分に再度測定した。

被験者

予備審査では、以下のJNC VI16基準に従って5つの高血圧危険群を特定した。 (1)至適、SBP <120 mm HgおよびDBP <80 mm Hg、(2)正常、SBP 120～129 mm HgまたはDBP 80～84 mm Hg、(3)高正常、SBP 130～139 mm HgまたはDBP 85～89 mm Hg、(4) ステージ 1、SBP 140～159 mm Hg または DBP 90～99 mm Hg、(5) 高血圧クリニックから集められた診断済高血圧、である。

すべての対象者は，身体検査と病歴に基づくと，それ以外は健康である男性であった。 高血圧と診断された人のうち、11人がACE阻害剤（7人）、β遮断薬（2人）、ヒドロクロロチアジド（2人）を服用していた。 すべての高血圧治療薬は，BPスクリーニングの前に適宜漸減された。

プロトコル

すべての実験で、被験者は実験室に来る前の晩の夕食後、つまり12時間以上カフェインを控えるように指示された。 カフェインに対するナイーブさが問題となる可能性があるため、実際に禁酒した時間に関する自己申告があれば、それを調べた。 最適群33名、正常群18名、高常群18名、ステージ1男性12名から報告があった。 平均禁欲時間は17.75時間で、一元配置分散分析では群間差は認められなかった（F3,77=0.69、P<0.56）。 1件の研究からは自己報告が得られなかったが、13名の被験者は日常的にカフェインを摂取しており、その指示も他の研究と同じであったことから、断薬時間はほぼ同じであったと考えられる。 さらに、対照群13もスクリーニングBPは至適または正常であり、カフェイン急性投与に対するBP反応性は他の至適または正常群と差がなかったことから、カフェイン断薬の時間（12～18時間）に差がないことが示唆された。

すべての手順において、BPカフの装着後、20分間半側臥位で安静にし、その後、Dinamap Vital Signs Monitor (model 1896)314 (W.R. Lovallo, B.H. Sung, T.R. Hartley, T. Thomas, B.S. McKey, T.L. Whitsett, and M.F. Wilson, unublished data, 1999) または Paramed monitorで基準血圧を求めた(P13)。 カフェイン投与後、45～60分間吸収させ、カフェイン後の血圧測定は、記述31314（W.R. Lovallo, B.H. Sung, T.R. Hartley, T. Thomas, B.S. McKey, T.L. Whitsett, and M.F. Wilson, unpublished data, 1999）により行われた。

カフェイン投与

3つの研究では、31314人のボランティアが3.3mg/kgカフェイン（無水、USP、Amen Drug Co）を混ぜた無糖グレープフルーツジュースを飲むか、グレープフルーツジュースだけ（プラセボ）を飲んだ。 4番目の研究では、ボランティアはカフェイン（250mgと乳糖）を含むカプセルまたはプラセボカプセル（乳糖）を飲んだ（W.R. Lovallo, B.H. Sung, T.R. Hartley, T. Thomas, B.S. McKey, T.L. Whitsett, and M.F. Wilson、未発表データ、1999）。 3.3 mg/kg 投与の結果、平均投与量は 260 mg/kg となり、250 mg 固定用量とほぼ同等であった。 99967>

統計解析

リスク群の特性は、次の変数に関する一元配置分散分析を用いて比較された：年齢（年）、身長（インチ）、体重（ポンド）、肥満指数（体重×703/身長2）、報告された慢性カフェイン摂取（mg/日）、スクリーニング血圧および投薬前の基準値血圧。 ベースラインの血圧はスクリーニングの血圧よりも全体的に低いことに注意。 9967>

薬物投与前後のカフェインBP効果は、各群のペアサンプルt検定で検討された。 薬物投与前のベースライン血圧は、高血圧状態を被験者間因子とし、SBPとDBPを従属変数とするMANOVAで検討された。 群別薬物投与前BPが有意に異なっていたため、被験者間効果の主解析は、カフェイン投与後BPを従属変数とし、ベースラインBPを共変量とするANCOVAで行った。 最後に、変化スコア（カフェイン前とカフェイン後のBP）を従属変数、リスクグループ、BMI、年齢を独立変数とした階層型重回帰分析を用いた。

Results

カフェインはSBP、DBPともに上昇（P<0.0001）、効果量は全群で大きく（d≧0.92）、ただし最適群の前後SBPとDBPはそれぞれ中程度の効果量（d＝0.72、0.77）であった（図1）。 しかし、ANCOVAでは、高血圧と診断された男性で最も大きな血圧反応が起こり、次いでステージIと高正常群、そして至適群と正常群であった（SBP, F4,175=5.06, P<0.001; DBP, F4,175=3.02, P<0.02 ）。 実際、高血圧と診断された男性は、SBPとDBPの反応が最適群より>1.5倍大きく、高血圧の人たちのカフェインに対する感受性の違いを示した。

表1は、リスク群の人口統計的特性を示した。 各グループは、身長と報告されたカフェイン摂取量において類似していた。 高血圧と診断された男性は、高齢で体重が重く、それに応じてBMIも高かった。 DBPは、至適群から高血圧診断群に至るまで、すべての群で異なっていた。 スクリーニング時のSBPは、I期高血圧群と診断期高血圧群が同じであることを除き、同様のパターンで推移した。 試験中、ベースラインSBPとDBPの値は、高正常群およびステージI群の男性を除いて、統計的に同一であったが、各群間で差があった。 なお、薬物投与前のベースライン血圧は、スクリーニング時の血圧よりも全体的に低かった。 スクリーニングでは、被験者はBP測定の前と測定中に5分間座位で安静にしていた。

年齢とBMIはカフェインの効果とは無関係にBPに影響を与える可能性があるため、重回帰分析でこれらの要因を制御した後に、カフェインに対するグループのBP反応をテストした。 SBP反応性の最良の予測因子は高血圧群状態であった（r=0.24、P<0.001）。 同様に、高血圧の状態はDBP反応性の最良の予測因子であった（r=0.23、P<0.002）。 両測定値の効果量は大きかった（d=0.95）。 BMIや年齢を含む他の単一変数では，高血圧状態のみを超えてBP反応の説明割合に有意な増加をもたらすことはできなかった。

各グループにおいて，高血圧域（SBP≧140 mm Hg，DBP≧90 mm Hg，または両方）に達した血圧を集計し，カフェインに対する血圧反応の臨床的関連性の可能性を検討した。 至適群および正常群では高血圧域に達しなかったので、この特別な解析のために1つの群に折りたたんだ。 図2および表2に示すように、カフェイン摂取後の血圧がステージIおよびステージIIの高血圧範囲にある人の数は、リスクグループ全体で増加した。 これらの高血圧反応について重回帰分析で検討した。 高血圧状態は再びカフェインに対する高血圧反応の単一の最良の予測因子であった（r=0.64, P<0.0001）が，年齢（r=0.40, P<0.0001）は高血圧反応の説明割合を増加させるものであった。 効果量は中程度（d=0.55）であった。

考察

我々の知る限り、これは高血圧リスクグループ間でのカフェインの圧作用の最初の定量的な検討である。 本研究は、カフェインが高血圧の分類に従って徐々に大きな影響を与えることを実証している。 さらに、リスク分類が高いほど、食事量のカフェインを摂取してから45～60分後、安静時の血圧が高血圧域に入る可能性が高いことも実証した

本研究は、カフェインの昇圧作用に対する耐性に関する問題を直接扱っていないが、結果は全く無関係ではない。 さらに、本研究では、カフェインの常用者において、一晩の短い断薬の後、コーヒー2～3杯分に相当する朝食を摂取した場合のカフェインに対する一貫した大きな血圧反応を示しており、この断薬は典型的な使用パターンを合理的に模倣したものであった。 9967＞＜1616＞本研究は，高血圧のリスクと関連する慢性的な血圧上昇は，カフェインの急性用量に対するますます大きな血圧反応を伴うことを示している。 これらの知見は、カフェインが高血圧のリスクが高い人々において、より大きなBP効果を発揮する可能性を示唆している。 表2は、カフェイン後に正常またはステージIの高血圧と診断された男性の割合が、リスクグループ間で徐々に増加することを示している。 これはカフェインの長期的な影響に関する研究ではなく、データはカフェイン摂取の45～60分後に行われた複数のBP測定に基づくものである。 さらに、状況によっては、薬理活性物質の急性作用が長期的な作用と逆の方向に働くことがある。 実際、カフェイン使用とBPの関係については、全領域で論争が起きている。 我々が引用したエビデンスでは、長期の昇圧作用（試験期間は14日から79日）2とカフェインの効果に対する不完全な耐性が示されているが17、疫学的エビデンスは、脳卒中、心筋梗塞、総死亡などの高血圧による通常の後遺症とカフェインの関係を常に裏付けているわけではないのだ。 しかし、他の研究者は、研究デザインの違い、交絡因子の不適切なコントロール、人口差、慢性的なカフェイン消費の測定に関連する問題など、これらの研究における矛盾の潜在的原因についてコメントしている（James17を参照）。 これらの男性は、薬物療法を中止していたため、部分的に誇張された反応を示したかもしれない。 しかし，他の研究では，β遮断薬の存在下および利尿薬を服用している高血圧患者において，カフェインの急性投与が血圧を上昇させることが示されている1819。 例えば、JNC VIガイドラインでは、血圧測定前の30分間、喫煙やカフェインの摂取を控えるよう患者に求めている。 本研究では5群ともカフェイン摂取後45分から60分、安静時の血圧上昇を認めたことから、少なくとも推奨される30分のカフェイン断ちの2倍は測定時の交絡の可能性があることがわかった。 さらに、グループ間で見られた急性期の影響の差が、わずかな血圧上昇でも慢性的に現れ、心血管疾患のリスク分布が上方にシフトする可能性があるかどうかを検討するために、さらなる対照試験が必要である。 202122

以上のことから、今回の知見は、高血圧のリスクが高い人において、カフェインに対する血圧反応が徐々に大きくなっていくことを示している。 今後の研究では、BPが高めの人、治療中の高血圧患者と未治療の高血圧患者の両方に焦点を当てる必要がある。 男女間の血圧の差は晩年になるほど狭くなるため、食事性カフェインの使用に関しても閉経後の女性を優先すべきである