Molecular and Clinical Oncology

Introduction

アミロイドーシスは、組織内のアミロイドの病的沈着を特徴とする疾患群を含む、稀な進行性の疾患である。 アミロイドは、同一のモノマー単位で形成されるタンパク質ポリマーである。 病理学的アミロイドは通常、ミスフォールドしたタンパク質から形成される。 細胞内または細胞外に位置するアミロイドの沈着は、臓器の正常な機能を損なう。 生体内でアミロイド線維を形成することができるタンパク質は23種類以上ある(1)。 局所性アミロイドーシスは稀で、頭頸部、主に喉頭と気管に発生します(2,3)。 舌の病変は全身性アミロイドーシスでよくみられ、巨舌症のようにびまん性のものと、限局性のものがあります(4-7)が、限局性の舌アミロイドーシスは非常に稀です。 本研究では，舌根部に限局したアミロイドーシスの稀な症例を提示し，限局性アミロイドーシスに関する文献の重要な側面について概説する． 子宮超音波検査は、子宮筋腫の診断と一致し、45/6/44ミリメートルであった。 婦人科医は手術を行わなかった。 挿管が困難であったため、介入は中止された。 挿管中に右側舌腫瘍を認めたため挿管が困難となり、子宮摘出術は中止された。 その後，患者はブカレスト女王病院耳鼻咽喉科に紹介され，さらなる評価を受けた．

来院時，患者は呼吸困難，発声障害，嚥下困難，喀血，構音障害を訴えていなかった． また，体重減少，発熱，悪寒，関節痛，皮膚変化，発疹，しびれ，知覚障害も報告されなかった． 過去の病歴から，10年前に治療した肺結核（抗結核治療を終了し完治），高コレステロール血症，胃潰瘍，子宮筋腫が確認された． 身体所見では、右側の舌根部に黄色い腫瘤を認めた。 腫瘤は非破裂性で、軟らかい性質である。 造影剤を使用しない頭頸部MRIでは，右側の舌根部に縦/横/深さ20/7/17.8 mmのポリープ状の突出した腫瘤が認められ，一部は右弁を占有していたが明らかな浸潤は認められなかった（図1）．

肉眼所見では，0.5/0.5/0.3cmから0.5/0.5cmまでの様々な寸法の複数の組織片が認められ，ワックス状，デンプン様，半透明で硬い粘性を有していた． ヘマトキシリン・エオジン染色後の顕微鏡検査では，上皮下に無細胞，細胞外，好酸球性，均一なマトリックス物質が沈着し，リンパ球と形質細胞からなる疎な炎症性浸潤が確認された． コンゴーレッド染色を行ったところ、赤色の均質な上皮下沈着物が認められた（Fig.3）。 赤色の均一な上皮下沈着物は偏光下（倍率40倍および4倍）でアップルグリーンの複屈折に変化する（Fig.4）。 免疫組織化学的染色では、Bリンパ球と軽鎖λアミロイド沈着を示すCD20が陽性で、アミロイド沈着は陰性であった。

血液内科医は、胸部X線、心電図、NTプロ脳ナトリウム利尿ペプチド、肝繊維スキャン、免疫電気泳動およびシルマーテストなどアミロイド症の総合的評価を行った。 これらの検査結果はすべて正常の範囲内であり、全身疾患を示唆する徴候はなかった。 患者は脂肪組織生検を拒否した。

Discussion

アミロイドーシスの分類は、しばしば臨床病理学の基準に基づいている。 この分類では、(1)原発性アミロイドーシスは全身性であるが、原因が特定できない(表I)、(2)二次性アミロイドーシスは全身性で、しばしば結核や関節リウマチなどの慢性疾患に起因する、(3)多発性骨髄腫と関連するアミロイドーシスは多臓器性、(4)局所性アミロイドーシスは全身性アミロイドーシスや基礎に慢性疾患が認められないのが特徴となっています。

現代のアミロイドーシスの分類は化学的で、AAまたはALアミロイドーシスとして堆積し特徴付けられるタンパク質のタイプに基づいています。 Aはアミロイドを表し、その後に線維タンパク質の略称が続きます。 例えば、軽鎖の線維蛋白はLと略記されますので、ALアミロイドーシスは軽鎖アミロイドーシスを示します(10)。 ALアミロイドーシスは、骨髄が分解されない異常な抗体を産生することで発症します。 この抗体はアミロイドとして組織内に沈着し、正常な機能を阻害する。 全身性アミロイドーシスは、次のようにアミロイドの沈着の種類によって決定されます：i) 血清アミロイドAを前駆体とするAAアミロイドーシスは、最も頻繁に起こる全身性アミロイドーシスで、通常肝臓、腎臓、脾臓を侵します（11）。 リウマチ性疾患（関節リウマチ、強直性脊椎炎、若年性特発性関節炎）、自己免疫疾患（乾癬、関節症）、血液悪性腫瘍（ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫）、様々なリウマチ性疾患、自己免疫疾患と関連があると言われています。 AL（軽鎖）アミロイドーシスは、前駆体タンパク質がクローン性免疫グロブリン軽鎖または軽鎖断片である全身性アミロイドーシスのもう一つのタイプです（12）。 臓器は通常、心臓、腎臓、胃腸管、呼吸器、末梢神経系に及びます。 また、トランスサイレチン型アミロイドーシス（ATTR）、β2ミクログロブリン型アミロイドーシス（Aβ2M）、その他の全身性アミロイドーシスがあります。 ALアミロイドーシス（アミロイドーマ）は、形質細胞の新生物であり、偽腫瘍ではありません。 具体的には、限局性ALアミロイドーシスは古典的な定義では腫瘍に見えますが、基本的な病変は1つの形質細胞のクローン性増殖の形をした新生物です(3)。 限局性アミロイドーシスの発症部位は、膀胱、気管、気管支、喉頭、消化管、眼窩、扁桃、リンパ節、皮膚などである。 最もよく研究されている局所型アミロイドーシスの一つは、アルツハイマー病で典型的な脳組織に限局したものです(16)。 アミロイドーシスが通常粘膜で形成されることから、組織の形質細胞が環境抗原と長時間反応することが最初のステップであると考えられています(17)。 この反応細胞は、アミロイド形成性の免疫グロブリン軽鎖の産生を増加させる。 この免疫グロブリン軽鎖がマクロファージによって不溶性のフィブリルに変換されることが、アミロイドーマ形成の重要なステップであると考えられている。 この説は、巨大細胞が限局性アミロイドーマの症例によく見られることから支持されている(3)。

頭頸部限局性アミロイドーシスでは、喉頭が最も侵される臓器である。 全身性アミロイドーシスでは舌の病変が多く、巨舌症と呼ばれる舌の拡大がみられるのに対し（5）、限局性アミロイドーシスでは舌はほとんど出現せず、少数の症例が報告されており（7）、蛋白沈着の局所集積の結節として表現されることがあります（18）。 最も大規模な症例は、2013年にMayo Clinicによって発表されたもので、彼らは42年間に6例の限局性舌アミロイドーシスを報告しました(7)。

アミロイドーシスの臨床的疑いは、組織学的確認を必要とします(19)。 口腔内限局性アミロイドーシスの大部分は、局所麻酔下で容易に生検が可能である。 組織生検と顕微鏡検査で診断がつくことが多い。 ヘマトキシリン・エオジン染色で染色したアミロイドは、光学顕微鏡では均質な好酸性非晶質物質として見える。 しかし、コンゴレッドで染色し、偏光下に置くと、アップルグリーンの複屈折を示すようになる。 この検査は通常、血清または尿の免疫固定電気泳動法で行われ、クローン性障害の有無が確認される。 陰性であった場合、免疫組織化学的検査により、Kまたはラムダ軽鎖を検出し、クローン性疾患であるALとアミロイドAtを確認することが有効である。 しかしながら、この種の検査は特異的でも正確でもありません。

口腔局在性アミロイドーシスは、舌に簡単に見つけることができ、舌は巨舌症や結節性沈着によりびまん性に拡大することがあります(21)。 舌は弾力性を失い、硬く、亀裂、潰瘍化し、時に発赤し、痛みを伴うことがある。 舌苔はAA型ではまれでAL型に多くみられるが、アミロイドの種類を臨床症状の種類に関連づけることは推奨されない。 組織学的な確認のため、組織生検が必須である。

アミロイドーシス診断に関する現在の推奨事項は以下の通りである：i）コンゴレッド染色は現在アミロイド検出のゴールドスタンダードである、ii）アミロイドのタイプは、臨床やDNA研究のみではなく、顕微鏡的または免疫組織化学的に特定されなければならない、iii）免疫組織化学は慎重に行われなければならない、紹介センターではより高度な方法でアミロイドーシス疑いを完了しなければならない (22).

ALアミロイドーシス患者の予後は、病変の程度に関連している。 局所アミロイドーシスは予後が良好で、全身性疾患に移行することは稀である。 30年間に606例の限局性アミロイドーシスを調査した結果、全身性ALに進行した症例は1例のみでした(4,23)。 したがって、限局性アミロイドーシスの患者は、通常、全身性治療による治療を必要としない。 最も一般的なアプローチは、局所切除、アブレーション、臨床観察である。 アミロイド腫の外科的切除またはアブレーションは通常、選択される治療法であり、気道の開存性を確保するための対症療法に適応される。しかし、再発はまれで、再手術が必要になることもある(24)。 舌に好発する全身性アミロイドーシスとは対照的に、舌に限局したアミロイドーシスは過去に限られた症例しか報告されていない(2,3)。 病歴、身体所見、頭頸部MRI所見、コンゴレッド染色による病理組織学的結果を考慮し、舌根部の限局性ラムダライトチェーンアミロイドーシスと診断された。 活動性結核は全身性アミロイドーシスと関連するが（2,12），患者は完治し，検査で全身性アミロイドーシスの兆候を示さなかったため，アミロイドーシスは限局性と判断された。 外科的切除が治療法として選択されるが、気道が損なわれていなければ、臨床的経過観察も可能である。 本症例では、当初、レーザーまたは電気メスで腫瘍を摘出し、喉頭内視鏡で吊り下げる治療方針であったが、患者が拒否した。 しかし、患者はこれを拒否した。この処置の長所と短所について患者と広範に議論した。 患者はこの時点で治療を拒否し、さらに臨床的な監視のためのフォローアップが手配された。 2年間の経過観察では、腫瘍の大きさに変化はなく、症状も改善されなかった。

以上より、i) 舌の限局性アミロイドーシスは依然として稀である、ii) 全身検査の診断は、アミロイドーシスの全身的な原因を除外するために、エビデンスに基づいて必要な検査を行うべきである、iii) 局所的アミロイドーマは局所的に腫瘤効果を有するかもしれないが、予後は全体として良い、 iv) 局所アミロイドーシの病因はまだ明確ではなく、さらなる検査が必要となる、であった。

謝辞

該当なし

資金

資金は受け取っていない

データおよび材料の入手

今回の研究で作成または分析したすべてのデータはこの発表論文に含まれているか、妥当な要求に応じて担当者から入手可能である。

著者らの貢献

すべての著者（GM、AE、DE、AOD、SGD、DPV、CN、DAS、MM）が研究の構想および設計に関与した。 GM、AE、MMはサンプル採取に貢献した。 DC、AOD、SGD、DPVは統計解析を行った。 DC、AOD、GM、SD、DPV、MMは原稿を作成し、執筆した。 AOD、DC、DAS、CNは実験計画について助言を与え、結果を解釈し、原稿を批判的に修正した。 4053>

Ethics approval and consent toparticipate

この研究のためのデータベースへのアクセスは、ルーマニア、ブカレストの「Saint Mary」クリニック病院の倫理委員会によって承認された。 患者さんが入院した病院は教育病院であるため、当院に入院したすべての患者さんは、自分の医療データが科学的研究に使用されることに同意する文書に署名しました。

発表に関する患者の同意

この研究への参加は患者の承認を得ており、ここに発表された患者情報の公開を許可している。

Competing interests

DAS はこの雑誌の編集長ですが、この論文の査読プロセスには個人的に関与していませんし、最終決定の裁定という点では何の影響もありません。

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