CCR5 Background
CCR5 – C-C motif chemokine receptor 5: C-C chemokine receptor type 5（CCR5）は白血球表面で発見されました。 CCR5タンパク質は、膜貫通タンパク質であるβケモカイン受容体ファミリーの一部である。 Gタンパク質共役型受容体である。 炎症性CCケモカインの受容体として機能し、その結果、細胞内のカルシウムイオンのレベルを増加させるシグナルを伝達する1,2。
CCR5 & HIV-1：ヒト免疫不全ウイルス1型（HIV-1）のコアセプターとしての役割が最もよく知られている。 HIV-1は、宿主細胞の表面に存在するため、CCR5などのケモカイン受容体をコア受容体として免疫細胞に侵入し、HIVに侵入方法を提供する。 HIV-1のエンベロープ糖タンパク質の構造は、宿主細胞へのウイルス侵入を容易にしている3-5。 エンベロープタンパク質はケモカインを模倣しているため、HIV-1はケモカイン受容体に結合することができる。 HIV-1がCCR5と相互作用して感染を引き起こすメカニズムが明らかになったことで、科学者はCCR5の機能を阻害する治療法の開発を試みている。 このクラスのHIV治療薬はCCR5受容体拮抗薬として知られ、HIV-1のエンベロープとCCR5との相互作用を阻害するものである。 これらの薬剤は実験的なものであり、FDAによって臨床使用が承認されているのはマラビロク1剤のみである。
CCR5 Evolution and Conservation: CCR5は98の異なる種で同定されている。
CCR5-D32 (CCR5-Delta 32)のように配列をまとめると、タンパク質上に複数の保存部位が確認できる。 デルタ32として知られるCCR5の遺伝的変異を持つ個体がある。 CCR5では、これは世界中で最も一般的な変異体です。 CCR5-D32の対立遺伝子頻度は、ヨーロッパ系の人々で>10%ですが、より低い頻度ですべての集団に存在します。
CCR5-D32 は、DNAの32塩基対の欠失で、RNAを読むためのコードがタンパク質のコドンへ移行する。 このシフトにより、p.Ser185IlefsTer32となる。 この変異体はアミノ酸185のセリン（Ser）から始まり、その位置がイソロイシン（Ile）に変わり、その後にCCR5正常配列とは異なる31個のアミノ酸が続く。 その後に、タンパク質を終結させる停止コドンがある。 この機能喪失型変異体は、7つの膜貫通ドメインのうち3つが取り除かれ、もはやタンパク質を作ることができなくなる。 従って、HIV-1が白血球に感染するための受容体は存在しない。 デルタ32変異体のホモ接合体は、HIV-1感染に対する免疫力をもたらすことが分かっている。 ヘテロ接合体は、HIV-1感染に対する抵抗性とAIDSへの進行が遅いことと関連している。 ヘテロ接合体は、常に抗レトロウイルス治療に対するウイルス反応の改善と関連している。 デルタ32変異体は、HIVやその関連感染症では宿主に有益であるが、ダニ媒介性脳炎や西ナイルウイルスなどの他の感染症では不利になる可能性がある6,7。 これは、感染に対する免疫系の反応が複雑であるため、CCR5が異なるクラスの病原体と異なるメカニズムで相互作用するためである。 この変異体は、感染後の炎症プロセスに影響を与え、組織を傷つけ、さらなる病態の悪化や感染による致死率を高めると推測されていますが、この仮説については、現在多くの議論がなされています。
Human CRISPR：2018年11月、He Jiankui氏はCRISPR-Cas9を用いて複数のヒト胚を編集したと発表した。 胚は、母親がHIV-1陰性、父親がHIV-1陽性という臨床実験の中で作られたものである。 実験の目的は、CRISPR-Cas9技術を使ってCCR5を改変し、子孫をHIV-1感染に弱くすることで、デルタ32変異体を模倣することであったと、彼は主張している。 この胚は妊娠し、双子の女の子、ルルとナナが誕生した。 このプロセスでは、デルタ32変異体と同一の変異は生じず、どちらの女の子もCCR5遺伝子の同一コピーを持っていなかった。
エシックス。 彼の実験は赤ん坊のゲノムを編集し、生殖細胞の突然変異をもたらしたが、それは少女の将来の子孫のいずれにも受け継がれる可能性がある。 これは、編集のあらゆる悪影響が、自然に発生するCCR5-D32変異体と同一でない変異を伝播させ、引き継がれる可能性があることを意味します。 これらの変異体は、CCR5を非機能的にすることに失敗したのかもしれないし、予期せぬ副作用をもたらすかもしれない。 CCR5-D32変異体を持つ個体は、ある種の感染症に対してより感受性が高く、その結果、より極端な二次免疫反応を示すことが既に示されている。 ルルとナナはこのような影響を受けても受けなくてもよく、編集の結果、さらなる副作用を持つかもしれません。
3Dモデルの注文
5 x 2.8 x 2 inchモデル
1 x 0.6 x 0.4 inchモデル
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3Dモデル(1.5インチモデル、2.5インチモデル、3.5インチモデル) Lee B, Sharron M, Blanpain C, DoranzBJ, Vakili J, Setoh P, Berg E, Liu G, Guy HR, Durell SR, Parmentier M, ChangCN, Price K, Tsang M, Doms RW. CCR5のエピトープマッピングにより、ヘモカインおよびコレセプターの機能に関与する複数のコンフォメーション状態および異なるが重複する構造が明らかになった。 J Biol Chem. 1999 Apr 2;274(14):9617-9626.PMID: 10092648
2. Oppermann M. Chemokinereceptor CCR5: insights into structure, function, and regulation.ケモカイン受容体CCR5の構造、機能、制御に関する洞察. Cell Signal.2004 Nov;16(11):1201-1210. Hütter G, Nowak D, Mossner M, Ganepola S, Müssig A, Allers K, Schneider T, Hofmann J, Kücherer C, Blau O,Blau IW, Hofmann WK, Thiel E. CCR5 Delta32/Delta32stem-cell transplantation by Long-term control of HIV. N Engl J Med. 2009年2月12日;360(7):692-698。 PMID:19213682
4. Huang Y, Paxton WA, WolinskySM, Neumann AU, Zhang L, He T, Kang S, Ceradini D, Jin Z, Yazdanbakhsh K,Kunstman K, Erickson D, Dragon E, Landau NR, Phair J, Ho DD, Koup RA. HIV-1感染と疾患進行における変異型CCR5対立遺伝子の役割。 Nat Med.1996 Nov;2(11):1240-1243. CCR3 と CCR5 は HIV-1 がミクログリアに感染する際の共受容体である。 Nature. 1997年2月13日;385(6617):645-649。 PMID: 9024664
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