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Cloning and Expression
細胞質ダイオキシン受容体は、別名 Ah receptor とも言われ、リガンドの結合により核に移動することが知られています。 リガンドにはダイオキシンや多環芳香族炭化水素（PAH）などがある。 そして、この複合体は、PAH発癌物質の活性化に関与する一連の遺伝子の転写を開始させる。 Brooksら（1989）は、リガンド結合したAh受容体の核への移動に必要なヒト遺伝子（ARNT）のcDNAの組織特異的発現を研究した。
Ah受容体は、チトクロームP450IA1（CYP1A1；108330）、チトクロームP450IA2（CYP1A2；124060）および他のいくつかの酵素、異種物質代謝に関わるものの誘導に関与している。 2つのP450シトクロムは、多環芳香族炭化水素（タバコの煙やスモッグに含まれる）および特定の複素環アミン（調理した肉に含まれる）を発癌性の中間体に活性化する際に重要である。 リガンドを持たない細胞質型のAh受容体は、リガンド結合サブユニット（AHR；600253）と90kDの熱ショックタンパク質（HSP90）からなる多量体複合体であり、リガンド結合サブユニットとHSP90は、細胞質型のAh受容体に結合して、リガンド結合サブユニットと熱ショックタンパク質（HSP90）は、細胞質型のAh受容体に結合する。 リガンドが結合すると、リガンド結合サブユニットのみが核内移行し、異種物質応答配列（XRE）と呼ばれる特定のDNA配列と相互作用して、CYP1A1遺伝子の転写を活性化する。 Hoffmanら（1991）は、Ah受容体の核内移行が欠損したマウス肝細胞を相補するヒト遺伝子を探索することにより、ARNTゲノム配列の一部を単離した。 この部分ゲノム断片を用いて、彼らはARNTのcDNAを単離した。 予測される789アミノ酸のタンパク質は、basic helix-loop-helix (bHLH) motif、ショウジョウバエのcircadian rhythm (Per) および single-minded (Sim) タンパク質と類似した2つの領域、およびシステインに富んだ領域を含んでいた。 ARNTはAh受容体の機能に必要である。 ノーザンブロット解析により、ARNTは肝臓で2.6kbと4.2kbの低存在のmRNAとして発現していることがわかった。 著者らは、45ヌクレオチドセグメントを欠く追加のARNT cDNAを単離し、ARNT転写物が交互にスプライシングされることを示唆した。
Reisz-Porszasz ら（1994）は、ARNT のマウスホモログをコードする cDNA をクローニングした。 予測された791アミノ酸のタンパク質は、ヒトのARNTと94％同一である。 著者らは、ショウジョウバエのPerおよびSimタンパク質と相同性を示す領域はPASドメインと呼ばれ、約50アミノ酸の直接反復の2コピーを含んでいることを指摘した。 PerとSimのPASドメインは、これら2つのタンパク質間のヘテロ二量化を媒介する。
遺伝子機能
電気泳動移動度測定法とARNTに対する抗体を用いて、Reyesら（1992）はARNTがAh受容体のXRE結合型の構造要素であることを明らかにした。 彼らは、Ah受容体の176kD核形態は、リガンド結合サブユニット（AHR）と87kDのARNTからなるヘテロダイマーであることを発見した。 ARNTのbHLHモチーフが、XREとリガンド結合サブユニットの両方と相互作用する原因であることが、著者らによって示唆された。
低酸素誘導因子-1（HIF1）は、酸素濃度を下げて培養した哺乳類細胞に見られる転写因子で、低酸素に対する細胞および全身の恒常性反応に必須な役割を担っている。 HIF1は、120kDのHIF1-αサブユニット（603348）と91-94kDのHIF1-βサブユニットとの複合体からなるヘテロ二量体であり、HIF1-αサブユニットとHIF1-βサブユニットとの複合体である。 Wangら（1995）は、HIF1-βがARNTと同一であることを決定した。 Hogeneschら（1997）は、AHR、HIF1-α、およびMOP2（603349）が異なる発現プロファイルを持つが、すべてが共通の二量体パートナーとしてARNTを共有することを見いだした。
Reisz-Porszasz ら（1994）は、マウスArntはホモダイマーを形成できないが、in vitroでマウスAhrと効率的にヘテロダイマー化できることを報告した。 Arntの欠失変異体の研究から，bHLHドメインとPASドメインの両方が最大のヘテロ二量体形成に必要であることが示された． bHLHドメインとPASドメインのみを含むArntタンパク質は、Arnt欠損変異体細胞を補う能力が中程度にしか低下していない。
基本ヘリックスループヘリックス/PASファミリー転写因子であるAHRとARNTのヘテロ二量体は、ダイオキシンの毒性作用のほとんどを媒介する。 大竹ら（2003）は、アゴニストによって活性化されたAHR/ARNTヘテロダイマーがエストロゲン受容体ER-α（133430）およびER-β（601663）に直接結合することを明らかにした。 この会合により、非リガンドのエストロゲン受容体とコアクチベーターp300（602700）がエストロゲン応答性遺伝子プロモーターに動員され、転写が活性化されてエストロゲン作用が生じることを明らかにした。 リガンドされたエストロゲン受容体の機能は減弱することがわかった。 AHR作動薬のエストロゲン作用は、野生型卵巣摘出マウスの子宮で検出されたが、Ahr -/- またはEr-α -/-卵巣摘出マウスでは見られなかった。 大竹ら（2003）は、エストロゲン受容体を介したエストロゲンシグナル伝達が、活性化したAHR/ARNTの共時的機能によって調節され、ダイオキシン系環境汚染物質のエストロゲン関連の有害作用をもたらすという新規のメカニズムを示唆するものと結論付けた。
未分化大細胞リンパ腫およびホジキンリンパ腫におけるCD30（153243）シグナルの機構を理解するために、ライトおよびダケット（2009）は、転写因子核因子カッパB（NFKB；164011参照）のRelBサブユニット（604758）の活動を調節するCD30-相互作用タンパク質としてARNTを特定するに至った親和精製策を使用した。 ARNTを欠損した未分化大細胞リンパ腫細胞は、NFKB応答性プロモーターへのRelBの動員において欠損を示したが、同じ部位へのRelA（164014）の動員は増強され、結果としてこれらのNF-kappa-B応答性遺伝子の発現が増強された。 Wright and Duckett (2009)は、ARNTはCD30が誘発する負のフィードバック機構において、RelBと協調して機能すると結論づけた。
Biochemical Features
Crystal Structure
Wu et al. (2015) は結合小分子とその低酸素応答要素を含む状態のマウスHif2-α (603349)-Arnt およびHif1-α (603348)-Arnt heterodimer それぞれの立体構造について記述している。 Hif2-α-ArntとHif1-α-Arntは高度に統合された4次構造を持ち、Arntは各Hif-αサブユニットの外側を螺旋状に取り囲んでいる。 低分子化合物の結合を可能にする5つの異なるポケットが観察され、その中にはPASドメインが内包された部位と、サブユニットのヘテロ二量化によって形成された界面キャビティが含まれている。 DNA読み取りヘッドは回転し、伸長し、遠位のPASドメインと協力して低酸素応答要素に結合する。 ヒトの癌に関連するHIFαの突然変異は、DNA結合とPASドメインとポケットの安定性を確立する感受性の高い部位にマッピングされている。
遺伝子構造
Scheel and Schrenk (2000) はARNT遺伝子は22のエキソンを持ち、サイズは25から214bpで、65kbにわたっていることを決定している。 スプライスジャンクションはGT/AGコンセンサスに従うが，イントロン11の5-プライムエンドはGCで始まっている。
Mapping
Brooksら（1989）は体細胞ハイブリッドの研究から、ARNT遺伝子を1pter-q12に、マウスホモログを第3染色体に局在させることに成功した。 Johnsonら（1993）は、ヒト1番染色体を含む転座を保持するマウス／ヒトハイブリッドクローンのDNAの研究、情報量の多いCEPH9家族の分離分析、およびin situハイブリダイゼーションによってARNT遺伝子を1q21に局在化させた。 彼らは、16のハムスター／マウス体細胞ハイブリッドのパネルを用いて、マウスのホモログを第3染色体にマッピングし、種間戻し交配における連鎖分析によって第3染色体上にリージョナルマッピングを行った。
細胞遺伝学
TEL/ETV6遺伝子（600618）は12p13に位置し、転写因子のETSファミリーのメンバーをコードしています。 TELはヒトの悪性腫瘍において頻繁に染色体転座に関与し、通常、TELのアミノ末端部分と無関係な転写因子またはタンパク質チロシンキナーゼとの融合タンパク質が発現する。 Salomon-Nguyenら（2000）は、急性骨髄芽球性白血病（AML-M2）の症例で観察されたt（1；12）（q21；p13）転座の特徴を明らかにした。 タンパク質レベルでは、TELの未転座コピーと、t(1;12)転座の結果として、TELとARNT遺伝子の実質的なすべての間の融合タンパク質が発現していた。 ARNTのヒト白血病発症への関与は、これまで報告されていなかった。
Molecular Genetics
非特異性口腔裂（OFC1；119530）の病因について、Kayanoら（2004）は日本人集団におけるAHR、CYP1A1、ARNT遺伝子におけるSNPsと関連するかどうかを伝達関数不平衡テスト（TDM）とケースコントロール研究により調査している。 これら3つの遺伝子の産物はいずれも2,3,7,8-テトラクロロジベンゾ-p-ジオキシン（TCDD）の代謝に関与しており、マウスの器官形成期に投与すると胎児に口蓋裂が多発することから、この遺伝子が疑われています。 Kayanoら（2004）は、AHRやCYP1A1が口蓋裂に関与する証拠を見いださなかったが、ARNTの特定のSNPsは、研究対象の日本人集団において非染色性の口蓋裂と関連していた。 ARNTの567G/CとIVS12-19T/Gからなるハプロタイプを考慮すると、CTハプロタイプの優先的な伝播が観察された（p＝0.0012）。 症例対照研究では、IVS12-19T/Gの有意な関連が観察された（p = 0.021）。