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Alstrom症候群（ALMS）が染色体2p13上のALMS1遺伝子（606844）におけるホモ接合または複合ヘテロ接合変異によって引き起こされるという証拠があるため，このエントリでは番号記号（#）が使用されている。
概要
アルストローム症候群は、失明に至る進行性の錐体部ジストロフィー、感音性難聴、高インスリン血症を伴う小児肥満、2型糖尿病が特徴の常染色体劣性障害である。 拡張型心筋症は、患者の約70％が幼児期または青年期に発症する。 腎不全、肺機能障害、肝機能障害、泌尿器機能障害がしばしば認められ、加齢とともに全身性の線維化が進行する（Collinらによる要約、2002；Marshallら、2007）。
臨床的特徴
Bardet-Biedl症候群（209900）と多くの類似性（網膜色素変性、難聴、肥満、糖尿病）があるが、精神障害、多指症、性腺機能低下などはない（Alstrom et al,1959年）。 網膜病変は、他の色素性網膜症のように周辺視野が先に失われるのとは対照的に、眼振と中心視野の早期喪失を引き起こす。
Weinstein ら（1969）は、「Alstrom と彼の共同研究者によって記述されたものに似ている」と示唆する障害を持つ2人の兄弟の状態を記述している。 小さな精巣と尿中ゴナドトロピン濃度の上昇にもかかわらず、第二次性徴は正常であった。 関連する所見として、失明、難聴、肥満、高尿酸血症、血清トリグリセリドとプレβリポ蛋白の上昇を含むいくつかの代謝異常があった。 Warrenら(1987)はWeinsteinら(1969)が報告した兄弟について経過観察を行った。 両者ともほぼ同じ年齢、36歳と37歳で拡張型心筋症の症状を呈した。 心筋の線維化は剖検と心筋生検で証明されたが、冠動脈疾患は心臓病を説明するには不十分であった。
Charlesら（1990）は、一度だけいとこ同士の関係にある夫婦の子供でAlstrom症候群を記述した。
Connolly ら（1991）は、ブリティッシュコロンビア州の孤立したメノナイトコミュニティーに住む11歳の少女について、色素性網膜症、感音性難聴、肥満、II型糖尿病、高脂血症、黒色表皮腫に加えて、8歳のときに慢性活動性肝炎を発症したことを報告した。 この疾患は、ノバスコシア州のヤーマス郡に住むフランス系アカディア人とルイジアナ州に住むアカディア人に異常に多く、バルデ＝ビードル症候群と混同されている可能性がある。 アカディア人の症例については後述（Marshallら、1997）。
Alter and Moshang（1993）はAlstrom病の11歳半の男の子とその9歳10ヶ月の妹について述べている。 両者とも成長ホルモンの欠乏症であり、これは挑発的なテストに対する反応不良と、夜間に頻繁に採取される血清成長ホルモンの低濃度によって示されている。 しかし，両者とも骨年齢は高く，早期成長も正常であり，IGF1濃度も正常であった． ブドウ糖負荷試験では、インスリンの著しい上昇とインスリン抵抗性と一致する耐糖能異常が示された。 網膜の早期色素変性と神経感覚性難聴と肥満に加えて、少年は黒色表皮腫を有していた。 両者とも知能は正常であった。
Cohen and Kisch（1994）はAlstrom症候群の変異型の可能性を持つ2人の姉妹と1人の兄弟について述べている。 Cohen and Kisch (1994)が調査した3人の兄弟姉妹と調査できなかった4人目の兄弟姉妹は、この症候群の最初の記述に組み込まれた特徴（網膜変性、糖尿病、神経難聴）を示したが、全員が以前に報告された患者よりずっと遅い発症で、全員が受胎可能で正常な子孫を残している、との Millayらの記述とは対照的なものであった。 (1986)は、アルストローム症候群の15例を検討する中で、「アルストローム病の患者は、男性でも女性でも、これまで生殖能力を持った者はいなかった」と述べている。 綿密に調査した症例では、糖尿病の診断に先立ち、あるいは神経障害性愁訴と一致しており、おそらく神経難病をこの症候群内の神経系の共通の脆弱性と結びつけているのであろう。 インスリン抵抗性は、空腹時インスリン濃度の上昇によって示唆された。 本症候群の構成要素の遅発性と一致し、罹患男性はより遅い年齢で性腺機能亢進症となった。
Aynaci ら（1995）は，16 歳の男性患者にアルストローム症候群に関連した糖尿病性消耗症があることを報告した。 患児と思われる兄弟1名は3歳で死亡した。 Alstrom症候群の特徴として，網膜萎縮を伴う幼少期からの失明，高度な肥満，糖尿病が挙げられた。
Awazu et al. (1997)はAlstrom症候群の兄妹における肝機能障害について述べた。 兄は29歳で肝酵素の上昇をきたした。 肝生検では脂肪肝，リンパ球浸潤，piecemeal necrosisを認めた。 妹は10歳のときからγ-グルタミルトランスフェラーゼ (137181) 値が上昇していた． 20歳代に腹水，食道静脈瘤，脾臓肥大を呈した． 26歳で死亡し、剖検で肝硬変が確認された。 粟津ら(1997)は、日本人で肝硬変を呈したAlstrom症候群の患者を2例報告した。 アルストローム症候群の肝障害はConnollyら(1991)によって初めて報告されたようである。
Marshall ら（1997）は、臨床評価時の年齢が4歳から26歳のアルストローム症候群患者8人を持つ大規模なアケイディア人の血族を記述している。 患児はこの血族内の5つの核家族から生まれ，共通の祖先のペアの子孫であった。 この祖先のペアは、5組の兄弟姉妹の10人の両親すべてに共有されていた。 表現型は、幼児期の網膜症、進行性の感音性難聴、断端性肥満、黒色表皮腫を含んでいた。 さらに、高インスリン血症、高トリグリセリド血症、コレステロール値は正常であることが、検査されたほとんどの患児で観察された。 非インスリン依存性糖尿病（NIDDM）と成長障害は、思春期以降に発生する加齢性の症状であるように思われた。 若年患児は明らかな高血糖ではなく、身長も年齢相応に正常かそれ以上であった。 8人のうち4人は側湾症、2人は小児心筋症、2人は甲状腺機能低下症、1人は肝機能障害と高血圧、4人は喘息であった。 8人中7人に発達の遅れが見られた。 また、すべての被験者に骨年齢が進んでいた。 Marshallら（1997）は、Alstromら（1959）による最初の記述以降に報告されたAlstrom症候群の49症例を検討した。 この8人が生まれた大規模な血統には、他に少なくとも10例のアルストローム症候群の症例が含まれていた。 この血族はTremblayら(1993)によって報告されたことがある。 Alter and Moshang (1993)によって報告された患者もこの血族に属するものであった。 Marshallら(1997)は、年齢が進むにつれて一貫して見られる臨床症状と、すべてではないがいくつかのAlstrom症候群患者に見られる所見について、有用な「時間軸」（彼らの図3）を提供している。
Michaud ら(1996)は、2年から22年経過した8人の患者のAlstrom症候群の自然史を記述している。 4家族5人の患者が生後3週間から4ヶ月の間に、本症候群のこれまで認識されていなかった特徴である拡張型心筋症で受診していた。 光線恐怖症と眼振は生後5カ月から15カ月の間に初めて記録された。 網膜電図（ERG）では，当初，軽度の杆体病変（8人中2人）または全くない（8人中6人）と共に重度の錐体障害が認められた． 4名の患者において9歳から22歳の間に行われた反復ERGでは、杆体および錐体の反応が消失していることが確認された。 肥満は7人の患者で小児期に発症し、3人は2歳以前に発症した。 聴覚障害（8名中5名）および糖尿病/耐糖能異常（8名中4名）は、最初の10年間の終わりまたは2番目の10年間の間に診断された。
Russell-Eggittら（1998）は、1959年以来、世界の文献に37例のAlstrom症候群が報告されていると述べている。 彼らは当時最大のシリーズである22例の臨床的特徴を検討し，Bardet-Biedl症候群（209900）の臨床的特徴と比較した。 22例は過去10年間にロンドンのGreat Ormond Street Hospital for Childrenに入院していた患者である。 驚くべきことに、22例中18例が小児心筋症であった。 Russell-Eggittら(1998)は、彼らの施設では、より若い患者、特に心筋症のような病態を持つ患者に確認に偏りがあると指摘している。 小児期のAlstrom症候群は、小児心筋症の発症を伴わなければ認識することが困難である。 実際、この疾患は第2、第3世代で糖尿病が発症するまで認識されないことが多い。 重度の乳児網膜ジストロフィーがある。 ERGは消失または減弱し、錐体機能よりも杆体機能がよく保たれる。 網膜ジストロフィーは進行性で、10歳までに視力は6/60以下、20歳までに光を感じなくなる。 乳児期の錐体・杆体網膜ジストロフィーでは、特に体重が90％以上の場合（18例中16例）、あるいは乳児心筋症がある場合は、アルストローム症候群の診断を考慮する必要がある。
Quiros-Tejeira ら（2001）は、5歳で診断された広範な肝疾患の証拠を持つAlstrom症候群の患者が、その後急性肝不全を起こし、8歳で死亡したと報告している。 彼らは、この疾患におけるミトコンドリアの欠陥の可能性を提起した。
Ozgulら（2007）は，20年間臨床的にフォローされてきたAlstrom症候群のトルコ人3姉妹を報告した。 いずれも早期発症の網膜変性症で光を認識できず，白内障，体幹肥満，高脂血症，脱毛症，前頭葉内反骨格過形成を有していた。 その他の特徴として，軽度の血清コルチゾール上昇，腎不全，乏月経，再発性肺感染症，インスリン抵抗性，肝腫大があった． 全例に尿管骨盤接合部の狭窄や膀胱系の変形などの泌尿器系の異常がみられた． 1人の患者の腎生検では、ヒアルロン酸動脈硬化と軽度の間質性線維症を伴うメサンギウム増殖性糸球体症が認められた。 2例は感音性難聴を発症した。 糖尿病、失明、腎不全の発症年齢は女児間で異なっており、他の遺伝子や環境因子の影響が示唆された。 異常な特徴として、扁平足、歯肉炎、前歯の淡黄褐色の変色エナメル質、多結節性甲状腺腫、構造的腎臓異常があった。
Marshall et al. (2007)は、Alstrom症候群が1959年に初めて記述されて以来、約450例が診断されたと述べている。 彼らは、この疾患の臨床的特徴、診断基準、管理についてレビューしている。
Khanら（2015）は、レトロスペクティブケースシリーズ（2010-2014）において、アルストローム症候群と診断される前の連続した19人の小児の臨床的眼球の特徴を説明した。 2～18歳（中央値3歳）で紹介された小児は全員，生後数か月に眼振があり，生後1年以内に著しい羞明があり，提示時に対称性の遠視（3.50～8.00ディオプター，中央値5.5）が認められたと指摘された。 12例は2〜3歳で受診し、その時点ではほとんどが正常または正常に近い眼底像であった。 ERGはこの年齢（および7歳まで）で常に記録可能であり、しばしばほぼ電気陰性波形を示す錐体路機能不全を示した。 7歳以上では網膜内色素移行を伴わない網膜色素上皮斑，Bull’s eye maculopathy，waxy disc pallor，およびERGの非記録がみられた． 12歳から16歳の年長児5名に両側性の後嚢下白内障が認められた． 初診時，19人中11人がAlstrom症候群に典型的な眼球外形を1つ以上有していたが（肥満を除く），8人は眼科的所見のみであった（肥満を除く）．
遺伝
Alstromら（1959）の血統データから常染色体劣性遺伝の可能性が高いと思われた。 Goldstein and Fialkow (1973)は常染色体劣性遺伝は疑いないと結論づけた。 彼らは、3人の罹患した姉妹について述べ、緩徐に進行する慢性腎症と黒色表皮腫が特徴であることを指摘している。 この疾患における糖尿病は、インスリンの作用に対する抵抗性の結果である。 バソプレシンやゴナドトロピンを含む他のポリペプチドホルモンの作用に対する標的臓器の無反応が疑われる。
生化学的特徴
Rudiger ら（1985）は、Alstrom症候群の培養線維芽細胞では、インスリンレセプター結合およびインスリン刺激は、初期効果のグルコース摂取および後期効果のRNA合成ともに正常なことを明らかにした。
Lee ら（2009）は、アルストローム症候群の1歳半の台湾人男児について述べた。彼らは、以前にアルストローム症候群の別の台湾人家族で見つかったALMS1遺伝子のエクソン16に19bpの欠失を確認した（Marshallら、2007）。 この男児は肥満であったが、生後9ヶ月の時点でインスリンとグルコースレベルは正常であったため、カロリー制限を開始した。その後9ヶ月間で、肥満度は25.0から20.7に減少し、生後18ヶ月ではインスリンとグルコースレベルは正常を保ったままであった。 Leeら（2009）は、高インスリン血症はアルストローム症候群の二次的事象であり、早期治療により予防可能であることを示唆した。
Mapping
フランス系アカディア人の大家族でAlstrom症候群の連鎖調査を行った結果、founder effectの証拠があったため、Collinら（1997）はホモ接合体マッピングを用いて疾患遺伝子座を特定することが出来た。 ゲノムワイドなスクリーニングでは、2番染色体上のある領域でハプロタイプの共有がすべての罹患者で観察された。 2点リンク解析の結果、マーカーD2S292のθ=0.00における最大ロッドスコアは3.84であった。 さらにマーカーを検定した結果、疾患遺伝子は2p14-p13上の14.9cMの領域に局在していた（Collinら, 1997の図3参照）。 アルジェリアの北アフリカの家族において、Macariら（1998）はアルストローム症候群の遺伝子座の局在を2p13-p12に洗練し、遺伝的間隔を6.1cMに減少させた。 Collinら(1999)は、さらに12家族で連鎖調査を行い、2p13にマッピングされることを確認した。 最大2点ロッドスコアは7.13（θ＝0.00）、マーカーD2S2110の最大累積多点ロッドスコア9.16が観察された。 ALMS1遺伝子座を含む重要な領域は、減数分裂による組換えで、マーカーD2S327とD2S286に挟まれた6.1-cmの区間に局在することが判明した。
Molecular Genetics
Alstrom症候群の6家系の患者において、Collinら（2002）はALMS1遺伝子（例えば、606844.0001〜606844.0003参照）にホモ接合または複合ヘテロ接合性の突然変異を同定している。 著者らは、罹患者のサブセットが拡張型心筋症（Michaudら、1996）、肝機能障害（Connollyら、1991）、甲状腺機能低下症（Charlesら、1990）、男性の性腺機能低下、低身長、軽度から中程度の発達遅延などの追加の特徴を示し、高脂血症と動脈硬化などの、通常II型糖尿病に関連する二次合併症を有することから、おそらくALMS1遺伝子と遺伝子修飾物質が相互に作用することが示唆された。
Hearn et al. (2002)は、以前に関与したAlstrom critical regionを含む家族性平衡相互染色体転座を有するAlstrom症候群の一人を研究した。 46,XY,t(2;11)(p13;q21)mat. 彼らは、この個体が複合ヘテロ接合体であり、転座によって破壊された遺伝子の1コピーと、遺伝子内変異によって破壊されたもう1コピーを持っていると仮定したのです。 彼らは、母方の対立遺伝子上の2p13切断点を、ALMS1遺伝子のエクソン4とエクソン5の開始点を含む1.7kbのゲノム断片にマップした。 Hearnら(2002)は、罹患した7家族において、ALMS1遺伝子の6種類の切断型変異を検出した（例えば、606844.0004-606844.0006を参照）。 Hearnら（2002）は、ALMS1がバランスのとれた相互転座の結果として同定された最初の常染色体劣性遺伝子のヒト疾患遺伝子であると述べている。
Marshall ら（2007）は、206の血縁関係のない血族からアルストローム症候群の臨床診断を受けた250人において、55の新規変異を含む合計79のALMS1遺伝子の変異を同定している。 エクソン16に32の変異、エクソン10に19の変異、エクソン8に17の変異があり、これらの領域が変異のホットスポットであることが示唆された。 最も一般的な対立遺伝子は1bpの欠失（10775delC；606844.0003）であり、変異対立遺伝子の12%に確認された。 この対立遺伝子を持つイギリス系の血族に共通のハプロタイプが観察され、創始者効果が示唆された。 58人の患者のサブセットで遺伝子型と表現型の相関分析を行ったところ、エクソン16に疾患を引き起こす変異があり、表現型がより重篤になる傾向がみられた。 これらの患者は、1歳前の網膜変性症の発症（p = 0.02）、泌尿器系の機能障害（p = 0.02）、拡張型心筋症（p = 0.03）、糖尿病（p = 0.03）の傾向があった。 エクソン8の変化と、腎疾患の欠如、軽度、遅延との間に有意な関連性が認められた（p = 0.0007）。
トルコ人のアルストローム症候群の3姉妹において、Ozgulら（2007）はALMS1遺伝子にホモ接合性の変異を同定した（606844.0007）。
トルコの血縁関係にあるアルストローム症候群の2人のいとこにおいて，Taskesenら（2012）はALMS1遺伝子のエクソン16への新規Aluレトロトランスポゾンの挿入によるホモ接合性を同定した（606844.0008）． この重症の男性プロバンドは全盲で、両側の感音性難聴、横断型肥満、低身長、軽度の高血圧、性腺機能低下、インスリン抵抗性、高インスリン血症、2型糖尿病、高脂血症、潜在性甲状腺機能低下、左室肥大、肝脾腫、腎不全があり、急性胃腸炎後の多臓器不全により14歳で死亡しました。 4人の兄がいたが，生後1年以内に原因不明で死亡していた． 6歳の従姉妹（女性）は幼児期に視力低下と肥満を呈し，高トリグリセリド血症を認めたが，それ以外は肝，肺，心，腎機能が正常で，聴力も正常であった． 彼女には兄がいたが、原因不明で生後6カ月で死亡していた。 ALMS1(Alu)対立遺伝子は、この血統と同じトルコ村の非罹患者29人中2人（6.9％）に検出されたが、血縁関係のないトルコ人対照者50人には認められなかった。 この血統の前の世代ではアルストローム症候群と一致する臨床的特徴は報告されておらず、この村では他の罹患者は確認されていない。
Exclusion Studies
Collin et al. (1999) は、トランスフォーミング増殖因子α遺伝子 (190170) をAlstrom症候群の候補として除外した。
動物モデル
Collin ら（2005）は Alms1 遺伝子トラップ ES 細胞株を用いて Alstrom 症候群のモデルマウスを作出した。 Alms1 -/- マウスは、肥満、性腺機能低下、高インスリン血症、網膜機能障害、遅発性難聴など、ヒトのALMS患者と同様の特徴を呈した。 インスリン抵抗性と体重増加は8-12週齢で明らかになり、高血糖は16週齢で発現した。 Alms1 -/- マウスは生後8ヶ月以降、聴覚脳幹の反応に異常を示した。 錐体ERGのb波応答の減弱が早期に観察され、その後、視細胞の変性が進行した。 電子顕微鏡では視細胞内小胞の蓄積を、免疫組織化学的解析ではロドプシン（RHO; 180380）の核外層への誤局在を確認した。 Collinら（2005）は、ALMS1が細胞内輸送に関与している可能性を示唆した。
Li ら（2007）は、Alms1タンパク質が2,130アミノ酸で早期終了しているアルストローム症候群のモデルマウスを研究した。 ホモ接合体変異マウスの初代線維芽細胞と腎臓細胞は変異型mRNAとタンパク質の両方を発現し、正常な一次繊毛と変異型タンパク質の正常な局在を示した。 ホモ接合体突然変異マウスは、脂肪量の増加により野生型マウスより早く体重が増加し、血中脂質化学の異常、精子形成の欠陥、網膜におけるロドプシン輸送の欠陥が見られた。 生後6ヶ月までに、ホモ接合体変異マウスは拡張した皮質尿細管を多数発症し、高齢の動物では腎臓近位尿細管から繊毛が失われ、アポトーシスまたは増殖の病巣と関連していることが示された。