Rare Luck: Two Copies of ApoE2 Shield Against Alzheimer’s

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08 Aug 2019

ApoEとアルツハイマー病について言及すると、この病気の最強感受性遺伝子であるE4アリルに話が移る。 しかし、ApoEにはもう一つの側面、ApoE2がある。 このアイソフォームはアルツハイマー病を予防するのだが、これまでほとんど研究されてこなかった。 今、ApoE2が注目されているのは、ある人々がどのようにして高齢になっても精神的な鋭敏さを維持できるのか、科学者たちが正確に質問しているためである。 7月14日から18日までロサンゼルスで開催されたアルツハイマー病協会国際会議では、5,000例のAD剖検例におけるApoE遺伝子型の研究から、E2が2つある人は、一般的なE3/E3遺伝子型の人に比べて認知症のリスクが90%も減少することが明らかにされた。 他の研究では、ApoE2がアミロイドやタウの病理を軽減し、脳の重要な部位における灰白質の量を増加させるためである可能性が示唆されている。 E2の利点は、神経変性に一般的ではなく、アルツハイマー病に特異的であるように思われます。 1990年代初頭にADリスク遺伝子として発見されて以来研究されてきたが、アミロイドやタウ凝集体の沈着に対するグリア応答のハブとして新たに浮上している（2018年8月ニュース；2017年9月ニュース）。 この遺伝子は3つの多型対立遺伝子E2、E3、E4として存在し、世界的な頻度はそれぞれ8％、78％、14％であるとされています。 いくつかの変異型も知られており、例えば、いわゆるハイデルベルク、ピッツバーグ、クライストチャーチの変異がある（Feussnerら、1992；Kambohら、1999；Wardellら、1987）。

ApoE4 はAD研究者から最も注目されている遺伝子である。 一方、保護型であるE2は、3つの対立遺伝子のうち最も頻度が低く、AD患者のサンプルにもほとんど含まれていないため、あまり注目されていない。 E2を1コピー持つ人は、より一般的なE3/E3遺伝子型を持つ人に比べて、ADを発症する確率が半分である。 しかし、E2を追加することで、それ以上の効果があるのだろうか？ Eric Reiman氏は研究発表の中で、「E2の用量がリスクに差を与えているかどうか、すなわちE2/2のリスクがE2/3よりも有意に低いかどうかは、これまでわかっていなかった」と述べた。

これを調べるために、フェニックスのバナーアルツハイマー研究所のReiman氏と同僚、ボストン大学のGyungah Jun氏、マサチューセッツ目と耳のJoseph Arboleda氏、マサチューセッツ総合病院のYakeel Quiroz氏とAD Genetics Consortiumの同僚らは、多くの脳からデータを見ることを決定した。 彼らは、ADGCの5,007個の脳を対象に、3つのApoE対立遺伝子すべてが認知症リスクと病態にどのように関与しているかを分析した。 このサンプルには、4,018人の剖検で確認されたアルツハイマー型認知症患者と、989人の病理学的、認知学的に影響を受けていないドナーが含まれている。 E2/E2ホモ接合体の研究に十分な数を提供することに加え、このコホートでは、ADに起因しない認知症や、死亡時にADの病理所見はあるが認知症のない人を除外することにより、誤診の交絡問題を回避することができた。 他の遺伝子型と比較すると、ADになる確率ははるかに低かった。 E2ホモ接合体は症例の0.1%であったが、健常対照者の1.9%であった。 一方、ApoE4/4ホモ接合体は、症例の15.6％を占めたが、対照群ではわずか1％であった。 つまり、24人のApoE2/2のうち19人は認知的に健康であったが、633人のApoE4/4のうち10人しかそうではなかった。

E2 ホモ接合体は、E2/3キャリアと比較しても66％のリスク低減、最も多い遺伝子型のE3/3と比較しても87％のリスク低減、E4/4の人と比較してもなんと99.6％のリスク低減を示したのです。 基本的に、E4/4の人の多くはアルツハイマー型認知症になるが、ApoE 2/2の人はほとんどならない。

E2対立遺伝子を2つ持つことは、アミロイド斑やタウ神経原線維変化の病理が少ないことと相関があった。 ApoE2のタウ病理に対する保護効果は、アミロイドプラーク負荷で調整した場合でも明らかであった。 これは、ApoE4がアミロイドとは無関係にタウ病理を悪化させるように作用することを示唆する最近の動物データを反映しています（Shiら、2017）。

今回の研究の主な知見は、オランダ・マーストリヒト大学のPieter-Jelle Visser氏らによる先行研究の知見と重なります。 彼らは7,583人のサンプルから16人のApoE2/2キャリアを見つけ、そのうち10人は認知的に正常でアミロイド陰性だったのに対し、386人のApoE4/4キャリアのうち301人がアルツハイマー型認知症であったという。 ただし、このサンプルは病理学的に確認されたものではありません（Jansen et al.）

神経病理学的確認はどの程度重要か？ Reimanらは、剖検で確認されたコホートから得られたリスク推定値を、臨床的にprobable AD認知症と診断された、または認知的に正常で、アミロイド状態が不明な23,857人の生存者のコホートから算出されたものと比較した。 この解析では、2/2による予防効果と4/4によるリスク増加の両方が過小評価された。 例えば、E3/E3に対するE4/E4のオッズ比は、臨床例では10.7であったのに対し、病理学的に確認された症例では31.22であった。 また、E2およびE4の線量効果も、生体サンプルでは過小評価されていた。 このように、剖検分析によって、少なくともこれらの非ヒスパニック系白人の研究参加者については、すべてのApoE遺伝子型について最新の、そしておそらくより正確なリスク推定値が得られると、Reimanらは考えている。 ヨーロッパに先祖を持つ人々の6つの人口ベースのコホートを組み合わせた大規模な疫学研究において、ApoE2ホモ接合体は他の遺伝子型よりも死亡リスクが低かった。 ApoE4ホモ接合体は最大のリスクであった。

ApoE のアルツハイマー病への影響は民族によって異なることが知られています。 この種の研究では、より多様な被験者、より多くのE2/2ホモ接合体、そして結果を歪める可能性のあるApoE対立遺伝子の生存への影響を考慮することが必要である。 それにもかかわらず、Reiman氏は、「我々の結果は、ApoE2ホモ接合体がADの例外的に低いリスクと関連していること、ADリスクに対するAPOEとその変異体の影響は、これまで評価されてきたよりも著しく大きいこと、そしてこの保護効果を促進する治療法を発見するための説得力のある理由が存在することを示している」と述べている。 彼らは、6つの人口ベースのコホートから38,537人を対象とした研究で、ApoE2キャリアの生存優位性を発見した（Woltersら、2019年）。 彼らは、最も長寿を全うした239人のE2ホモ接合体を特定した。 E2の効果は、血中脂質または血管疾患に対する効果によって部分的にしか説明されなかった。 E4ホモ接合体の死亡リスクは最も高く、これは認知症との関連でほぼ説明された。 Seshadri氏はAlzforumに、研究者らはこのサンプルでADと認知機能の変化、さらにアミロイドとタウのPET測定について調べると語った。 網掛けは、灰白質体積における有意な段階的、ApoE遺伝子型に関連した増加を有する領域を示し、E4/4ホモ接合体は最も低い体積を有し、E2/2sは最も高い体積を有する。 グラフは1つの脳領域のデータを示している。

ApoE2はどのようにレジリエンスを与えるのだろうか？ それを知るために、スペインBarcelonaβeta Brain Research CenterのGemma Salvadó氏と共著者は、できるだけ多くの高齢ApoE2ホモ接合体の異なるサンプルからの画像データを集めた研究を発表した。 その目的は、E2/2と他のApoE遺伝子型の脳構造を比較することでした。

これまでにも、E2は、老年期の海馬の萎縮が遅く、中年期の海馬が大きいなど、健常者の脳形態における微妙な変化と関連していました（Chiangら、2010；Fennema-Notestineら、2011年）。 小児期には、E2キャリアはE3ホモやE4キャリアよりも内嗅皮質が厚いことが報告されている（Shawら、2007）。 しかし、これらの研究はすべてE2を1コピー持つ人に焦点を当てている。

その余分なE2が何をもたらすかを調べるために、Salvadóは、バルセロナでのALFA研究（Molinuevo et al. 2016）、アムステルダム大学医療センターコホート、OASISオープンアクセス画像研究、ADNIで認知障害のない人のMRIデータを収集し、分析しました。 彼女は28人のE2/E2ホモ接合体を発見した。 彼女は、年齢、性別、教育レベルについて、同じセンターの他の5人の被験者と、他のすべてのApoE遺伝子型の1人とそれぞれマッチングさせた。 その結果、合計168人の被験者が得られ、その平均年齢は62歳であった。 赤から黄色の網掛けは、両海馬を含むApoE2ホモ接合体がE3ホモ接合体よりも灰白質を多く有していた脳領域を示す（挿入図）。

E2/2群はE3/3群に比べ、海馬や、内側側頭皮質、下側頭、側頭極、楔前部、上頭頂部などのAD特徴領域で灰白質体積が大きいことが示された。 E2ホモ接合体はまた、加齢における認知的回復力に関連する領域、すなわち前帯状および内側前頭前野においてより多くの灰白質を有していた（Arenaza-Urquijoら、2019年；Harrisonら、2018年）。 E2/3ヘテロ接合体と比較すると、E2ホモ接合体は灰白質にほとんど有意差はなかったが、2/3よりもさらに大きな海馬を有していることが確認された。

Salvadó は、E4/4ホモ接合体が最も低く、E3/3が中間、E2/3が高く、E2/2が最も高く、灰白質の体積が段階的に遺伝子型に関連して増加すると報告した（下の画像参照）

ApoE2/2 2/3 を超える。 次に保護的な遺伝子型であるApoE2/3と比較すると、E2ホモ接合体はいくつかの小さな領域でのみ灰白質が多い。

博士は、脳の戦略的領域におけるより大きな灰白質は、AD病理が現れた場合に、E2ホモ接合体がそれに対処するのに役立つのではないかと考えています。 ApoE2は小児期にすでに内腸皮質をふっくらとさせるので、回復力は発達過程から生まれるのかもしれないと、彼女は述べています。 「萎縮がタイヤの溝を削るようなものだとすれば、E2ホモ接合体は溝が多い状態でスタートする可能性があることを示唆しています」と述べた。 Salvadóは、追加のコホートからより多くのホモ接合体を調べ、他のイメージングモードで研究を拡大しようとしている。

Terry Goldberg（コロンビア大学、ニューヨーク州）は、ApoE2を介した神経保護に関する潜在的メカニズムを長年研究してきた（Conejero-Goldbergら、2014）。 AAICでGoldbergは、ApoE対立遺伝子とADの神経病理との関係に関する結果を発表し、他の疾患にも解析を拡張した

彼は、臨床と神経病理評価の両方を有する国立アルツハイマー病調整センターデータベースの1557脳に関するデータを使用した。 E2ホモ接合体の数は非常に少なかったので、GoldbergはE2/E2およびE2/E3遺伝子型をグループ化し、130のサンプルを作成した。 その結果、E3/3では40％、E3/4では65％、E4/4では85％であったのに対し、このグループでは4人に1人がAD神経障害性変化を示した。 これまでの研究と同様に、E2キャリアはアミロイド病変が最も軽度で、神経斑も少なく、タウ病変も軽度であった。 統計的仲介分析によると、ApoE2ともつれの減少との関連は、アミロイドへの影響を介している部分もあり、アミロイドとは無関係な部分もあることが示唆された。 これはReimanの結果と一致する。

このデータセットでも、Goldbergがホモ接合体を解析しなかったとしても、ApoE2が強く保護することがわかった。 E2はE3と比較してアミロイドとタウの病理学的リスクを半減させ、E4と比較して90%も減少させた。 E2/E4とE3/E4の遺伝子型を比較すると、Goldberg氏は病理学的なレベルは同等であることを見いだした。 どちらかといえば、E2/E4の組の方が悪かった。 このことは、E4がE2の保護効果を圧倒していることを示唆している。 「E4は毒であると言えるかもしれない」とゴールドバーグは結論づけた。 このことは、E4を発現している脳組織にE2を導入するウイルス構築物を用いた治療が有用でない可能性を示唆していると、彼は述べた。

他の神経変性疾患についてはどうだろうか？

前頭側頭型認知症のE2およびE4に関する文献では、さまざまな結果が示されている。 E2がリスクを促進することを示唆する研究（2016年3月のニュース）がある一方で、E2を保護とみなし、リスクをE4のせいにする研究（Mishraら、2017）もあります。 AAICでGoldbergは、前頭側頭型認知症103例ではE2がより重度のTDP-43病理と関連し、Pick病28例と進行性核上性麻痺51例ではより多くのタウ病理と関連していると報告した。 彼は、これらの数は非常に少ないので、結果は偽りの可能性があると注意を促している。 Goldberg博士は、これらの患者がC9ORF72やプログラニュリンに変異があるかどうかは分からないし、TDP-43の蓄積は年齢と関連している可能性があるという。 αシヌクレイン病変の場合、Goldbergは、ApoE4がレビー小体病変を中脳の起源以外の辺縁系や新皮質領域への広がりを促進し、E2がそれを抑制することを見出した

これらの研究は合わせて、ApoEがADの病態に及ぼす大きな影響について改めて評価することを強調している（例えば、Wu and Zhao, 2016を参照されたい）。 E2による深い保護は、おそらく医薬品開発者の関心を再燃させるでしょう。これまで試行錯誤を繰り返してきた開発者は、このターゲットを見直すことが適切と考えるかもしれません。 老化、アルツハイマー病、タウオパシーにおける共通のミクログリアカルプリット？ 11 Aug 2018

  • ApoE4 Makes All Things Tau worse, From Beginning to End 20 Sep 2017
  • Et Tu, ApoE2? Alleが認知症-in ALSのリスクを高めると主張する論文 2016年3月1日

    • 論文引用

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