CLINICAL PHARMACOLOGY
Mechanism Of Action
ReoPro® (abciximab) はキメラモノクローナル抗体 7E3 のFabフラグメントであります。 本薬は、ヒト血小板の表面に存在する糖タンパク質IIb/IIIa（GPIIb/IIIa）受容体に選択的に結合する。 レオプロ®は、活性化した血小板のGPIIb/IIIa受容体部位にフィブリノゲン、von Willebrand因子およびその他の接着分子が結合するのを阻害することにより、血小板凝集を抑制する。 また、レオプロ®は、血小板や血管壁の内皮細胞および平滑筋細胞に存在するビトロネクチン（ανβ3）受容体にも同様の親和性で結合します。
薬力学
レオプロ®のヒトへの単回ボーラス投与は、0.5mgから1.5mgの範囲で実施されました。15mg/kgから0.30mg/kgまでの単回ボーラス投与により、用量依存的に血小板GPIIb/IIIa受容体を遮断し、ADPに対するex vivo血小板凝集能および出血時間の延長により、用量依存的に血小板機能の抑制を示した。 注射後2時間における最高用量（0.25および0.30 mg/kg）では，GPIIb/IIIa受容体の80％以上が遮断され，20 μM ADPに対する血小板凝集反応はほとんど消失した。 出血時間の中央値は、ベースラインの約5分から両用量で30分以上に増加した。25mg/kgを単回投与し、その後10μg/minを12～96時間持続点滴したところ、ほとんどの患者で点滴期間中、高グレードの血小板抑制作用（5または20μM ADPに対するex vivo血小板凝集能がベースラインの20％未満、出血時間が30分以上）が持続しました。 また，体重80kgまでの患者には，体重を調整した点滴量（0.125μg/kg/min～最大10μg/min）で投与したところ，同等の結果が得られた。 0.25mg/kgボーラス投与後、5μg/minで24時間点滴した患者の結果は、初期の血小板凝集抑制効果は同等であったが、点滴期間中はその効果は維持されなかった。
薬物動態
レオプロ®の静脈内投与後、遊離血漿濃度は非常に急速に減少し、初期半減期は数分、第二期半減期は約30分であった。
レオプロ®の単回ボーラス注射後、血小板凝集抑制作用による血小板機能抑制効果は10分以内に認められました。 また，抗体は血小板と結合した状態で15日以上循環中に留まる。
レオプロ®を0.25mg/kgボーラス投与後、5または10μg/minで12～96時間持続点滴静注すると、すべての点滴速度および持続時間において最初の測定時点（通常2時間）から比較的一定の総血漿濃度が得られました。 しかし，5 μg/minの血漿中濃度は10 μg/minの血漿中濃度よりわずかに低いが，5 μg/minは全輸入期間にわたって血小板機能を抑制することができなかった． 点滴終了後、血漿中濃度は約6時間急速に低下し、その後、より緩やかな速度で低下した。
臨床試験
人口統計学および試験デザイン
表3: 特定の適応症における臨床試験の患者背景のまとめ
| Study # | Trial design | 投与量, 投与経路および投与期間 | 被験者 （n=人数） |
平均年齢 （範囲） |
性別 （女性） |
|||||
| EPIC 試験 |
多施設共同 | 。 二重盲検、プラセボ対照 | ReoPro® ボーラス（0.25mg/kg）／レオプロ®点滴（10μg/分）12時間 | |||||||
| ボーラス＋輸液 | 708 | |||||||||
| ボーラス | 695 | 60.0±10.6 (26, 83) |
27.9％ | |||||||
| プラセボ | 696 | |||||||||
| EPILOG Trial |
無作為化二重盲検多施設プラセボ対照 | ReoPro® bolus (0.0.)25mg/kg）/レオプロ®点滴静注（0.125μg/kg/min～最大10μg/min）12時間＋ヘパリン | ||||||||
| レオプロ®＋低用量ヘパリン標準用量 | 935 | |||||||||
| ReoPro® + ヘパリン標準用量 | 918 | 59.0％ | 935 | 3762> | 37697±11.0 (29, 89) |
27.9％ | ||||
| Placebo + Standard Dose Heparin |
939 |
The EPIC Trial
The Evaluation of c7E3 to Prevent Ischemic Complications (EPIC) trial is the multicenter.Trial of C7E3 to Prevent Ischemic Complications (EPIC) は多施設共同試験である。経皮的冠動脈形成術または粥腫切除術（PTCA）を受けている患者を対象としたレオプロ®（abciximab）のプラセボ対照二重盲検試験（1-3）。 EPIC試験では、治療した冠動脈が突然閉塞するリスクの高い26～83歳の患者2099人が、3つの治療法のいずれかに無作為に割り付けられた。 1）レオプロ®ボーラス（0.25mg/kg）投与後、レオプロ®点滴（10μg/min）を12時間行う（ボーラス＋点滴群）、2）レオプロ®ボーラス（0.25mg/kg）投与後プラセボ点滴（ボーラス群）、3）プラセボボーラス＋プラセボ点滴（プラセボ群）です。 PTCA施行中または施行後にハイリスクとなった患者は、不安定狭心症または非Q波心筋梗塞の患者（n=489）、症状発現後12時間以内の急性Q波心筋梗塞の患者（n=66）、冠動脈形態や臨床的特徴によりハイリスクとなった患者（n=1544）と定義されました。 3群ともPTCA開始の10～60分前に治験薬投与を開始した。 全例にヘパリンボルス（10,000～12,000単位）を投与し、その後最大3,000単位までボーラス投与し、PTCA実施中は最大20,000単位までボーラス投与を行った。 ヘパリン投与は活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT，正常値の1.5〜2.5倍）の治療的上昇を維持するために12時間続けられた。禁忌でなければ，アセチルサリチル酸（325mg）は予定された手術の2時間前に経口投与し，その後1日1回投与された。
1 活性化凝固時間（ACT）が300秒以上になるように100U/kg体重調整ヘパリンをボーラス投与（最大初回ボーラス10,000単位）
2 活性化凝固時間（ACT）が200秒になるように70U/kg体重調整ヘパリンをボーラス投与（最大初回ボーラス7,000単位）1 体重調整ヘパリン（100U/kg）がボーラス投与される。
3 PTCAの10～60分前にレオプロ®0.25mg/kgをボーラス投与し、直後に0.125μg/kg/分（最大10μg/分）を12時間点滴静注する。
試験結果
The EPIC Trial
主要評価項目は、PTCA実施後30日以内に死亡、心筋梗塞（MI）、虚血再発に対する緊急介入（緊急PTCA、緊急冠動脈バイパス術（CABG）、コロナリーステント、大動脈内バルーンポンプなど）が必要だったことであった。 全無作為化患者を対象としたintention-to-treat解析による各治療群の30日（Kaplan-Meier）主要評価項目イベントをTable4に示す。 プラセボ群に比べ、ボーラス＋点滴治療群では主要評価項目の発生率が4.5％低かったが、ボーラス治療群では1.3％低く、統計学的に有意でなかった。 不安定狭心症患者、急性心筋梗塞発症後12時間以内に来院した患者、その他の高リスクの臨床的・形態的特徴を有する患者の3つの高リスクサブグループすべてにおいて、ボーラス＋輸液治療群で主要評価項目の発生率が低いことが確認された。 治療効果は、最初の2つのサブグループで最も大きく、3番目のサブグループで最も小さかった。
表4: 30日後の主要エンドポイントイベントEPIC試験
| プラセボ （n=696） |
ボーラス （n=695） |
点滴 （n=708） |
||
| イベント | 患者数(%) | |||
| 一次エンドポイント | 89（12.8） | 79（11.5） | 59（8.3） | |
| p値 vs プラセボ | 0.428 | |||
| Primary Endpointb | ||||
| Death | 12 (1.7) | 9 (1.3) | 12 (1.3) | 12蝙蝠。7） |
| 生存患者における急性心筋梗塞 | 55（7.9） | 40（5.8） | 31（4.4） | |
| 急性心筋梗塞がない生存患者における緊急介入 | 22（3.0） | 31（4.0） | 40（5.0） | 31（4.02） | 30（4.4） | 16（2.2） |
| a 最初の30日間に複数のイベントを経験した患者は、1回のみカウントされる。 b 最も重大な要素(死亡>急性MI>緊急介入)では、患者数は1回のみカウント。 |
||||
ボーラス+点滴治療群の主要エンドポイントイベントは最初の48時間でほとんど減少し、30日後（1）、6ヶ月間（2）、3年間（3）でも盲検評価でこの効果は持続された。 6ヵ月後の追跡調査においても、イベント発生率はプラセボ群（17.6％）よりボラスプラス注入群（12.3％）の方が低かった（プラセボ群に対してp=0.006）。 3年後のイベント発生率はボーラスプラス輸液群19.6％、プラセボ群24.4％（p=0.027）であり、イベントの絶対的減少は維持された。
EPILOG試験
無作為化された全2792例の治療意図分析による各治療群の30日間カプランマイヤー主要エンドポイントのイベントは表5に示すとおりである。 EPILOG試験では、出血率の低下という目的も達成されました。ReoPro®治療群では、大出血がプラセボと同程度に減少しました（有害事象、出血の項参照）。
Table 5: 30日後の主要評価項目-。EPILOG Trial
| プラセボ+標準用量 | レオプロ®+標準用量 | レオプロ®+低用量 | |
| Heparin (n=939) |
Heparin (n=918) |
Heparin (n=935) |
|
| イベント | 患者数 (%) | ||
| 死亡または MIa | 85 (9.0.)1） | 38（4.2） | 35（3.8） |
| p値 vs. Placebo | <0.0001 | <0.00010001 | |
| 死亡、MIまたは緊急介入a | 109 (11.7) | 49 (5.4) | 48 (5.2) |
| p値 vs. P値 vs. P値 vs. P値 Placebo | <0.0001 | <0.0001 | |
| エンドポイント成分b | |||
| 死亡 | 7 (0.8) | 4 (0.4) | 3 (0.3） |
| 生存患者におけるMI | 78（8.4） | 34（3.7） | 32（3.4） |
| 急性MIのない生存患者での緊急介入 | 24（2.6） | 11（1.0.2） | 13（1.4） |
| a 最初の30日間に1回以上イベントを経験した患者は1回のみカウントされます。 b 最も深刻な要素（死亡>急性MI>緊急介入） |
|||
EPIC試験で見られたように、ReoPro®治療群のエンドポイントイベントは最初の48時間でほとんど減少し、この有益性は30日および6ヶ月での盲検評価によって維持されました。 6ヵ月後の追跡調査では、死亡、MI、緊急介入のイベント発生率は、ReoPro®治療群（標準ヘパリン群および低用量ヘパリン群のそれぞれ8.3%と8.4%）で、プラセボ群（14.7%）より低かった（p<0.7%）。2344>
複合エンドポイントである死亡とMI、死亡とMIと緊急介入の割合の減少は、高リスク患者と低リスク患者で同様であったが、全イベント率は高リスク患者の方が高かった。 また、エンドポイントの割合の減少は、使用した冠動脈インターベンションの種類（バルーン血管形成術、アテレクトミー、ステント留置）に関係なく同様であった。
死亡率はEPIC試験とEPILOG試験の両方でまれであった。 EPIC試験では、すべてのアームで同様の死亡率が観察された。 死亡率は、EPILOG試験において、ReoPro®治療群がプラセボ治療群より低かった。 両試験において、急性心筋梗塞の発生率は、ReoPro®投与群で有意に低かった。 両試験における心筋梗塞のほとんどは非Q波梗塞でしたが、ReoPro®投与群ではQ波梗塞と非Q波梗塞の両方の発生率が低くなっています。 緊急手術率もReoPro®投与群で低く、その主な理由は緊急PTCAおよび緊急CABG手術の割合が低いためである。
不安定狭心症
試験概要と試験デザイン
表6: 特定の適応症における臨床試験の患者のデモグラフィックのまとめ
| 試験番号 | 試験デザイン | 用法・用量, 投与経路および投与期間 | 被験者 （n=人数） |
平均年齢 （範囲） |
性別 （女性比率） |
| CAPTURE Trial | Randomized.The Study Subjects (n=number), Mean Age (Range), “Mean”（平均年齢）。 二重盲検、多施設、プラセボ対照 |
ReoPro® ボーラス（0.25mg/kg）/レオプロ®点滴（10μg/分） | |||
| レオプロ® | 630 | 27.8 ± 10.0 | 27.8 ± 10.0 | ||
| Placebo | 635 | (32, 80) |
The CAPTURE Trial
The CAPTURE (Chimeric Anti-Platelet Therapy in Unstable Angina Refractory to standardmedical therapy) trial was randomized.A.C.T.C. (C.T.T.C.) (標準治療抵抗性狭心症におけるキメラ抗血小板療法)試験。 強力な抗血小板療法が虚血性合併症を減少させ、経皮的冠動脈インターベンションの候補である従来療法に反応しない不安定狭心症患者を安定させるかどうかを判断するためにデザインされた多施設二重盲検プラセボ対照試験(5)。 EPIC試験やEPILOG試験とは対照的に、CAPTURE試験では従来の治療に加えて、プラセボまたはReoPro®をPTCAの24時間前よりPTCA終了1時間後まで投与した。 レオプロ®の投与量は、0.25mg/kgのボーラス投与後、10μg/minの速度で持続点滴を行いました。 CAPTURE試験では、標準的なヘパリン投与量の体重調整は行われたが、より低いヘパリン投与量の効果は検討されず、動脈シースは約40時間そのままにされた。
表7: 30日後の主要アウトカムイベント-。CAPTURE Trial
| Placebo (n=635) |
レオプロ® (n=630) |
||
| イベント | 患者数（%） | ||
| 死亡した。 心筋梗塞または緊急介入a | 101（15.9％） | 71（11.3％） | |
| p値 vs プラセボ | （p=0.012） | ||
| エンドポイント成分b | 死亡 | 8（1.3%） | 6（1.0%） |
| 生存中のMI | 49（7.7%） | 生存中のMI | |
| 49（8.7%） | |||
| 死亡 | |||
| 死亡 | |||
| 生存中のMI7.7%） | 24人（3.8%） | ||
| 急性心筋梗塞のない生存患者の緊急介入 | 44 人（6.9%） | 41 人（6.8%） | |
| 360% | |||
| a 最初の30日間に複数のイベントを経験した患者は1回のみカウントされる。 b 最も深刻な要素（死亡>急性MI>緊急介入）の下で患者は1回のみカウントされる。 |
|||
図1は無作為化から血管形成術までと血管形成術から血管形成術後24時間までの期間の心筋梗塞のカプラン・マイヤーイベント率曲線である。 心筋梗塞の減少は、血管形成術の前後で明らかである。 30日後の結果はEPICおよびEPILOG試験と一致しており、複合エンドポイントの心筋梗塞と緊急再灌流に対する効果が最も大きかった。 PTCA前後の心筋梗塞のKaplan-Meierイベント率
Detailed Pharmacology
In Vitro Studies
c7E3 Fabは抗原結合と血小板凝集抑制機能に関して広範囲に研究されています。 ヒト、カニクイザル、ヒヒの血小板を用い、キメラ7E3 Fabフラグメントは用量依存的に血小板凝集を抑制することが示されました。
動物実験
7E3の血小板凝集抑制作用が血管疾患治療の可能性と相関しているかどうかを調べるために、7E3は血管閉塞性疾患のいくつかの動物モデルで研究されてきました。 イヌ、サルおよびヒヒは、7E3がイヌおよびヒト以外の霊長類の血小板上のGPIIb/IIIa受容体と交差反応するため、これらの研究で採用された。m7E3のF（ab’）2およびFab断片とc7E3のFab断片は、血小板GPIIb/IIIa結合および血小板凝集抑制に関して機能的に同等であるため、これらの試験材料を用いた前臨床試験により、7E3の血小板凝集抑制に関する臨床的有用性の可能性を判断するための有効なデータが得られます。
In Vivo用量反応の確立
イヌを用いた用量反応試験では、m7E3 F(ab’)2 0.81 mg/kgを投与するとGPIIb/IIIa受容体が85％ブロックされ、ADPに対する血小板凝集は30分後にほぼ完全に停止した(8)。 その後、血小板凝集抑制効果およびGPIIb/IIIaのブロック部位は徐々に減少した。 7E3 FabとF(ab’)2のin vivoでの同等性 7E3Fabとm7E3 F(ab’)2のin vivoでの活性をカニクイザルで直接比較した(9)。 7E3Fabとm7E3 F(ab’)2はADPによる血小板凝集を同程度に抑制した。 また、血小板GPIIb/IIIa受容体の遮断も両者で同等であった。 m7E3のFabとF(ab’)2フラグメントの免疫原性を比較検討するために、動物に数回にわたり抗体を追跡投与したところ、F(ab’)2フラグメントはADPによる血小板凝集を抑制した。 その結果、m7E3 Fabとm7E3 F(ab’)2のin vivoでの抗血小板活性は同等であり、Fabフラグメントは免疫原性が低下していることが確認されました（9）。
血管壁傷害部位の血栓予防
Foltsが開発した犬の狭窄冠状動脈およびサルの頸動脈における血小板血栓形成モデルでm7E3 F(ab’)2 断片を検証した（10、11）。 このモデルは、特に、不安定狭心症やPTCA後の突然閉塞（心臓循環）あるいは一過性虚血発作（脳循環）のように、患者が損傷（破裂あるいは亀裂）した動脈硬化性プラークから急性間欠性虚血を被るとき、その下に動脈硬化病変を有する部分狭窄血管の状況を模擬するために考案されたものである（12）。 m7E3 F(ab’)2の静脈内投与（0.8 mg/kg）は、生体外での血小板凝集を完全に阻害し、血栓サイクルを消失させるだけでなく、様々な刺激による血栓の再来を防止することができた。 最近のサルでの研究では、m7E3 Fabとc7E3 Fabの両方が、フォルツモードでのin vivo血栓形成の抑制においてm7E3 F(ab’)2 断片と同等の効果があることが実証されている(13)。
血栓症の直流内部損傷モデル
Mickelsonら（14）は、7E3F（ab’）2が血管壁の損傷実験犬モデルで冠動脈血栓症を防ぐことを確認した。 このモデルでは、アノード直流電流を流すことによって狭窄部位に内膜損傷を誘発し、最終的な血栓性完全閉塞の前に冠状動脈の血流の自然振動を引き起こす。 0.8mg/kgのF(ab’)2投与は、コントロールと比較して、1）血栓性左冠動脈閉塞を予防し、2）血小板凝集を抑制し、3）傷害を受けた血管内皮および定着した血栓への血小板沈着を最小限にし、4）傷害後5時間左冠動脈血流を安定化させることがわかった。
7E3抗体は、イヌの冠動脈形成術による傷害後の急性血栓症モデルでも検討されています（15）。 この研究は、バルーンによる深部動脈損傷後の血小板沈着に依存する、急性閉塞の効果的なモデルを確立した。 血管形成術の前にm7E3F(ab’)2を投与すると、8頭のイヌで閉塞性または非閉塞性の血栓の形成が阻止された。 Batesらによる研究（15）は、イヌのモデルでm7E3 F（ab’）2が冠動脈形成術後の急性血栓症を防ぐことができるかどうかを調べたものである。 この研究では、m7E3 F(ab’)2は、血小板凝集、血栓症、急性閉塞の抑制においてアセチルサリチル酸より優れていることが実証された。
血栓溶解効果の増強
イヌや霊長類の動脈血栓症モデルを用いて、血栓溶解剤と7E3の併用による血栓溶解促進効果を検討した研究があります。 標準的な血栓溶解療法に7E3を加えることにより、血栓溶解が促進され、再閉塞が防止されることが報告されています。
Instilled Coronary Model
Recombinant tissuetypeplasminogen activator (rt-PA) の作用を増強する7E3の役割を調べるために、Yasuda ら（16）は開胸犬で局所冠状血栓モデルを使用しています。 ヘパリンを投与した動物で、左前下行冠動脈の狭窄部位のすぐ近位の内膜損傷部位に実行血栓を設置した。 15μg/kg/分（2鎖式rt-PA）または30μg/kg/分（1鎖式rt-PA）単独で30～60分間静注したが，ヘパリンによる抗凝固療法にもかかわらず再閉塞を阻止することができなかった． rt-PAに加えm7E3 F(ab’)2を0.8 mg/kg静脈内注射すると2時間の観察期間中に再閉塞は阻止された． この抗体はADPによる血小板凝集を抑制し、出血時間を延長させた＜2344＞＜2966＞別の研究では、Goldら（17）が上記のイヌのモデルを用いて、rt-PA単独およびm7E3 F（ab）2との併用で静脈内ボーラス投与を行い、血栓溶解を促進できるか、再閉塞を防止できるかを検討した。 このモデルでは，450 μg/kg rt-PA単独で投与した動物で再閉塞が発生した． Ziskindらは、samedog冠状動脈血栓症モデルにおいて、rt-PAと一本鎖ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性剤（scu-PA）の併用血栓溶解療法にm7E3 F（ab）2を追加することで同様の効果が得られることを示した(18)。 rt-PAとscu-PAの様々な投与量の組み合わせにより血栓溶解の相乗効果が得られたが、すべての動物が再閉塞を起こした。再閉塞は、前処置として0.6 mg/kg m7E3 F(ab’)2 を単独で投与すると消失した。
冠動脈の血栓溶解を促進するm7E3 F(ab’)2の能力は、冠動脈セグメントの倒置を使用した血小板リッチ冠動脈血栓の犬モデルでも検討されました（19）。 この冠動脈血栓溶解抵抗性モデルでは、rt-PA単独で治療した動物は血栓溶解に成功しなかったが、m7E3F（ab’）2はrt-PAを減量しても再灌流を促進し維持することができる。 また、rt-PAを用いずにm7E3 F(ab’)2のみを注入して持続的な再灌流を達成した動物もいた。
直流内膜損傷モデル
血栓溶解療法への補助としてのm7E3 F(ab’)2の効果は、Fitzgeraldら（20）によって犬の冠動脈血栓症の電流内膜損傷モデルを使って証明された。 10μg/kg/分のrt-PAといくつかの補助的な抗血小板薬の併用が比較された。 プロスタサイクリン（PGl2），アセチルサリチル酸，トロンボキサンAt（TXA2）の血小板凝集抑制に十分な投与量と比較して，m7E3 F（ab）2だけが血栓溶解量を減らした状態で，再閉塞せずに血栓溶解を促進することが示された．
Animal Toxicology
Acute Intravenous Studies
Single Dose Studies
Sprague-Dawley ratに生理食塩水またはc7E3 Fab 26.4 mg/kgを注射した。 死亡率および薬物関連毒性の兆候は認められなかった。 2344＞＜2966＞カニクイザルを用いた単回静脈内投与試験では、8 μg/kgまでの用量で忍容性が確認された。
Multiple-Day Intravenous Studies
One-month Rat: ラットに0, 0.5, 5.0, 10.0 mg/kg/dayのc7E3 Fabを30日間、1日1回投与した。
2日間サル：カニクイザルにc7E3 Fabを0.3 mg/kgボーラス投与後、直ちに0.45 μg/kg/分点滴静注を行った。 2344＞＜2966＞4日サル：c7E3 Fabを0.6 μg/kgボーラス投与後，0.8 μg/kg/分で96時間かけて静脈内注射したが，アカゲザルに十分な忍容性を認めた。 カニクイザルにc7E3 Fabを1日1回，1μg/kg/dayまでの用量で4日間静脈内投与したところ，投与開始1週間は良好な耐容性を示した． 11日目から13日目にかけて，すべての投与群で毒性の顕著な徴候が，特に高用量の動物で重篤かつ頻繁にみられるようになった。 投与11日目から13日目にかけて、特に高用量群で顕著な毒性発現が認められ、一部のサルでは血液学的所見の悪化が認められたため、投与を中止した。 c7E3Fab投与群では、外来タンパク質の反復静脈内投与により、予想通り血清中にサル抗キメラ抗体反応が認められ、投与2週目には血小板減少、それに伴う出血、貧血が誘発された。 2週間の回復期間の後、影響の可逆性の証拠が観察された。
他の薬剤との相互作用
ヘパリン（100U/kgボーラス投与後50U/kg/hrinfusion 48時間）とc7E3 Fab（0.3 μg/kgボーラス投与後0.45 or 0.5 μg/kg/min輸液48時間）併用投与、rt-PA（1 .25 mg/kgのActivase®を3時間かけて投与，または30,000 U/kgのStreptokinaseを1時間かけて投与），アセチルサリチル酸（25 mg/日経口投与）の併用療法は，アカゲザルに良好な忍容性が認められた。
In Vitro ヒト組織交差反応性試験
免疫組織化学的試験により、7E3 Fabおよびc7E3 Fabは3種類の抗体希釈率で血液塗抹標本および骨髄中の巨核球に反応することが確認されました。 2502＞In Vitro and In Vivo Mutagenicity Studies＜2344＞ ＜2966＞c7E3 Fabの変異原性は、3つのアッセイで評価されました。 c7E3ファブは、in vitro哺乳類前方遺伝子突然変異アッセイ（Chinesehamster ovary cells/hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase; CHO/HPRT）、in vitro染色体異常解析（CHO細胞）、およびin vivoマウス小核試験で変異原性を示さなかった
1.c7E3ファブの変異原性は、in vitroの哺乳類突然変異アッセイ（CHI/HPRT）で評価した。 EPIC Investigators。 高リスクの冠動脈形成術における血小板糖蛋白質IIb/IIIa受容体に対するモノクローナル抗体の使用。 EPIC Investigators: Use monoconal antibody directed against plateletglycoprote IIb/IIIa receptor in high-resisk coronary angioplasty.N Eng J Med 1994;300:956-961. Topol EJ, Califf RM, Weisman HF, et al: Randomised trial of coronary intervention with antibody against platelet IIb/IIIa integrin for reduction of clinical restenosis: results at six months.EPIC Investigators. Lancet 1994:343:881-886.
3. Topol EJ, Ferguson JJ, Weisman HF, et al. for the EPIC Investigators.（EPIC研究会のために）。 短時間のインテグリンブロッケードと経皮的冠動脈インターベンションの無作為化試験における心筋虚血イベントからの長期の保護。 JAMA 1997;278:479-484.
4. EPILOG Investigators(EPIC研究者)：心筋梗塞からの長期予防。 血小板糖蛋白IIb/IIIa受容体遮断薬と経皮的冠動脈再灌流療法中の低用量ヘパリン。 N Eng J Med. 1997;336:1689-1696.
5. CAPTURE Investigators. CAPTURE Investigators: Randomized placebo-controlled trial of abciximab before, during and after coronary intervention in refractory unstable angina: the CAPTUREstudy. Lancet 1997;349:1429-1435.
8. Coller BS, Scudder LE. F(ab’)2fragment of a monoclonal antibodyのin vivo注入による犬の血小板機能の阻害． Blood 1985;66:1456-1459.
9. Jordan RE, Wagner CL, McAleer MF, Spitz MS, Mattis JA. 7E3 F(ab’)2およびFab断片のサルにおける効力および免疫原性の評価。 このような場合、「臓器移植が必要である。 Sherman CT, Litvock F, Grundfest W, Lee M, Hickey A, Chaux A, Kass R, Blanche C,Matloff J, Morgenstern L, Ganz W, Swan HJC, Forrester J. Coronary angioscopy inpatients with unstable angina pectoris（不安定狭心症患者における冠動脈鏡検査）. N Eng J Med 1986;315:913-919.
13. Folts Jd、ウィスコンシン大学、マディソン、ウィスコンシン州。 個人的な通信.
14. ミケルソンJK、シンプソンPJ、ルッケシBR． このような場合、「臓器移植」と呼ばれます。 J Mol Cell Cardiol 1989;21:393-405.
15. Bates ER, McGillem MJ, Mickelson JK, Pitt B, Mancini GBJ. Bates ER, McGillem MJ, Mickelson JK, Pitt B, Mancini GBJ. A monoclonal antibody against the platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor complex prevents platelet aggregation and thrombosis in a canine model of coronary angioplasty. Circ 1991;84:2463-2469.
16. 安田泰、Gold HK、Fallon JT、Leinbach RC、Guerrero JL、Scudder LE、Kanke M、Shealy D、Ross MJ、Collen D、Coller BS. GP IIb/IIIa 受容体に対するモノクローナル抗体は、イヌにおいて組織型プラスミノーゲン活性化因子による再灌流後の冠動脈の再閉塞を予防する。 J Clin Invest 1988;81:1284-1291.
17. このような状況下において、「臓器移植は、臓器移植と同じように、臓器移植と同じように、臓器移植と同じように、臓器移植と同じように、臓器移植と同じように、臓器移植と同じように、臓器移植と同じように、臓器移植と同じように、臓器移植と同じように、臓器移植と同じように……………………………………………………………. Circ 1988;77:670-677.
18. Ziskind AA, Gold HK, Yasuda T, Kanke M, Guerrero JL, Fallon JT, Saito T, Collen D.Synergistic combinations of recombinant human tissue-type plasminogen activator andhuman single-chain urokinase-type plasminogen activator.The Synergistic combinations of human tissue-type plasminogen activator and human single-chain urokinase-type plasminogen activator.Ziskind AA, gold HK, Yasuda T. 安田 崇、Gold HK、Leinbach RC、Saito T、Guerrero JL、Jang I-K、Holt R、Fallong JT,Collen D. Plasminogen Activator抵抗性の血小板豊富冠動脈血栓のrecombinant tissue-type plasminogen activatorと抗血小板GPIIb/IIIa抗体複合ボーラス投与による溶解。 J Am Coll Card 1990;16:1728-1735.
20. Fitzgerald DJ, Wright F, Fitzgerald GA. Fitzgerald DJ, Wright F, Fitzgerald GA, Increased thromboxane biosynthesis duringcoronary thrombolysis. このような場合、「臓器移植が必要である。 Kohmura C, Gold HK, Yasuda T, Holt R, Nedelman MA, Guerrero JL, Weisman HF,Collen D. A chimeric murine/human antibody Fab fragment directed against the plateletGPIIb/IIIa receptor enhances and sustains arterial thrombolysis with recombinant tissuetypeplasminogen activator in baboons.All Rights Reserved.（ヒヒの血栓溶解療法におけるヒト/マウスキメラ抗体のFabフラグメント）. Artherio Thromb 1993;13:1837-1842.
22. また、このような場合、「臓器移植」、「臓器移植」、「臓器移植」、「臓器移植」、「臓器移植」、「臓器移植」、「臓器移植」、「臓器移植」、「臓器移植」、「臓器移植」、「臓器移植」、「臓器移植」、「臓器移植」、「臓器移植」、「臓器移植」、「臓器移植」、「臓器移植」、「臓器移植」の5つの方法がある。 J Clin Invest 1990;86:651-659.
.